在最近幾年中，有三類新的血糖藥上市，包括了DPP4抑制劑，GLP1類似物，SGLT2抑制劑。在Metformin治療失敗後，該加上何種藥物治療呢？根據一篇發表在四月份知名醫學期刊JAMA，由位在英國倫敦的國立帝國學會心肺機構（National Heart and Lung Institute at Imperial College）Sean L Zheng所做的薈萃分析指出，在Metformin治療失敗後，與加上DPP4抑制劑或是控制組（加上安慰劑或是不治療）相比，加上SGLT2抑制劑或是GLP1類似物，能夠明顯改善死亡率，心衰竭，心肌梗塞等事件。然而，GLP1類似物有較多的副作用會讓病患無法持續使用。
實驗方法
這篇研究挑選使用新的血糖藥（DPP4抑制劑，GLP1類似物，SGLT2抑制劑），進行至少12週以上，隨機控制，有對照組比照，而且有整體死亡率，心血管預後等結果，在2017年10月之前，以英文發表的實驗。挑選出論文後，以統計學做後續的分析：比較這些藥物對於整體死亡，心血管死亡，心衰竭，心肌梗塞，腦中風等預後的差別，以及藥物副作用包括低血糖等的比較。
研究結果
這篇研究從16,275個論文中，挑選出236篇論文，總共有176,310個實驗對象，310166個病人-年的累積，列入這次的薈萃分析。 在這當中，包含了65個SGLT2抑制劑與對照組比較的研究，83個DPP4抑制劑與對照組比較的研究，65個GLP1類似物與對照組比較的研究，以及23個兩類藥物互比的研究。
在這當中，有半數病人來自九個主要以心血管預後作為研究目的的大型研究，包括了兩個SGLT2抑制劑的EMPA-REG以及CANVAS研究，四個GLP1類似物的研究（ELIXA，LEADER，SUSTAIN-6，EXSCEL），3個DPP4抑制劑的研究（SAVOR-TIMI 53，EXAMINE，TECOS）。
在追蹤的期間，SGLT2抑制劑與控制組相比，能夠下降1%整體死亡率的絕對發生率（Absolute rate of death）以及0.8%心血管死亡事件的絕對發生率。
GLP1類似物與控制組相比，下降0.6%整體死亡率的絕對發生率以及0.5%心血管死亡事件的絕對發生率。
而DPP4抑制劑與控制組相比，在整體死亡率以及心血管死亡事件並沒有差異。
而病患接受SGLT2抑制劑或是GLP1類似物，與控制組相比，能下降整體死亡率（HR: 0.8 for SGLT2抑制劑, 0.88 for GLP1類似物）。
而病患接受SGLT2抑制劑或是GLP1類似物，與DPP4抑制劑相比，能下降心血管死亡率（HR: 0.78 for SGLT2抑制劑, 0.86 for GLP1類似物）。
然而，SGLT2抑制劑雖然有這些好處，但是生殖器泌尿道感染的風險較高，而且Canagliflozin這顆藥被發現可能增加下肢截肢風險。而GLP1類似物則是經常有較嚴重的副作用（多半是腸胃道副作用，噁心嘔吐等）造成病患無法繼續使用。
討論
在過往，血糖藥的使用，第一線用藥還是以Metformin優先使用。因為目前有很多類別的血糖藥，如何選擇二線用藥，在過去以下降血糖效果（醣化血色素），體重，低血糖，藥價等幾個方向去做考量。但是在2015年Empagliflozin在EMPA-REG研究中發現有保護心血管的好處後，該選擇何種藥物做二線用藥時，有心血管保護好處的藥物，會被列為優先考量。
在糖尿病的治療指引上，也看到了以「心血管保護好處」作為考量的改變。在美國糖尿病學會以及中華民國糖尿病學會2018年度的治療指引，在二線用藥選擇上，不約而同的建議在高心血管風險的患者，優先使用有保護心血管好處的血糖藥。而美國內分泌學會的治療指引，則是建議SGLT2抑制劑以及GLP1類似物優先於其他血糖藥物使用。
然而，研究有個限制，藥物是以各藥理作用類別去分類。但是實際上來說，GLP1類似物，只有Liraglutide（LEADER研究）以及Semaglutide（SUSTAIN-6研究）發現對整體死亡率有改善，而Lixisenatide（ELIXA研究）和Exenatide（EXSCEL研究）則看不到好處。Liraglutide和Semaglutide的化學結構式與GLP1高度相似，Lixisenatide和Exenatide和GLP1的結構只有大約50%相似，這兩者的結構差異可能造成了在心血管事件和整體死亡率的差異。
在美國市場，因為上述的保護心血管好處的研究，改變了用藥狀況。從2016年到2017年，GLP1類似物的銷售量增加32%，SGLT2抑制劑增加24%，DPP4抑制劑則是持平。
結論
在Metformin作為單方治療失敗後，加上SGLT2抑制劑或是GLP1類似物，相較於DPP4抑制劑或是控制組，能夠有近一步的整體死亡率改善以及心血管死亡率改善的好處，但是兩者的副作用也較多。臨床醫師在選擇二線血糖藥物時，仍然要針對病患狀況，與病患討論優缺點後擬定治療計畫。
參考資料
1. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis.
2. Medscape: Two New Drug Classes Tied to Better Survival in Type 2 Diabetes
