在這次的國際糖尿病聯盟西太平洋地區（IDF-WPR）年會上，最後一天10月30日中午的會議中，加州大學的Sunder Mudaliar教授針對Empagliflozin藥物在EMPA-REG研究中，對於有心血管高風險群的糖尿病患者，有降低心血管風險和腎臟惡化的部分，提出了酮體理論。這邊針對Sunder Mudaliar教授當天的演講做精簡的討論。
EMPA-REG的心腎保護結果
在EMPA-REG實驗中，Empagliflozin對於心血管疾病有降低風險(-14%)的作用。但是如果我們細看，會發現主要好處是在於降低心血管死亡(-38%)和心衰竭住院(-35%)，但是非致死心肌梗塞(-13%，統計無差異)和非致命腦中風(+24%)並沒有改善。而且特別的是，EMPA-REG中，對於心血管的好處，是在研究一開始就拉開差距。
一開始有人推測Empagliflozin是透過動脈粥狀硬化的改善，來達到保護心臟效果。但是動脈粥狀硬化的進行時間較長，即使有改善也不會是短時間內改善。而且動脈粥狀硬化一般來會對心肌梗塞和腦中風有好處。就時間特性和心血管事件的特性來看，Empagliflozin明顯不是透過改善動脈粥狀硬化來達到保護心臟效果。
但是，其他各種的推論，包括降低體重，醣化血色素，尿酸，血壓，血容量，腎絲球過濾等等因素，並不能解釋為什麼在過去的研究，並未呈現出類似的保護心臟效果。
心臟氧氣消耗理論
回過頭來看心臟的耗能部分。心臟是身體消耗氧氣最多的器官。我們的能量消耗，又是透過氧化作用來達到。一般來說，我們常用的能量來源包括：脂肪酸，葡萄糖，酮體，氨基酸等等。但是從氧氣消耗的效率來看，在消耗一樣多的氧氣來產生ATP之下，使用葡萄糖的效果最好，其次是酮體，再來是脂肪酸。
糖尿病患者的心臟，因為游離脂肪酸的增加，以及胰島素的阻抗性關係，導致心臟使用葡萄糖的效率變差，而以脂肪酸作為能量來源。但是這種能量來源的轉換，帶來的下場是心臟消耗更多的氧氣。同時糖尿病患者的心臟容易發生動脈粥狀硬化，使得心臟灌流不足，造成心臟缺氧的狀況。在灌流不足和耗氧量增加的狀況下，心臟缺氧的狀況變嚴重，進而導致心臟功能變差。
過去的糖尿病老鼠實驗中發現，在伴隨胰島素和酮體之下，心臟粒線體的耗氧效率會改善，等同於改善心臟缺氧情形。
更有趣的是，在糖尿病患者使用SGLT2抑制劑時，因為身體葡萄糖總量的下降，會讓身體轉而以酮體作為能量來源。這樣的結果，讓心臟減少了氧氣的消耗，進而改善心衰竭和因心衰竭死亡的危險。
腎臟保護理論
在腎臟，消耗能量最主要的來源在於將鈉鉀離子交換的通道(Na-K ATPas)，這個機轉消耗了大量的氧氣。而在糖尿病老鼠模型中，Na-K ATPase這個機制的耗氧量又加倍。也就是說，糖尿病腎臟的耗氧量又更加嚴重，而導致腎臟組織缺氧，以及進一步的惡化。
使用SGL2抑制劑，透過降低葡萄糖-鈉離子通道，降低了腎元細胞的鈉離子量，間接減少了Na-K ATPas的消耗，進一步減少氧氣消耗。而氧氣消耗的減少，避免了腎臟功能的惡化。
下面的圖，是糖尿病患者在未使用和使用SGLT2抑制劑下，能量使用來源的差異。
如何驗證
目前的研究發現，在長期使用SGLT2抑制劑後，酮體的濃度會上升。這可以驗證酮體的保護理論。但是要進一步驗證心臟和腎臟的組織缺氧部分的改善，有賴於BOLD MRI(Blood oxygen level-dependent MRI)的技術來檢測。因此，未來將需要更多的研究來證明酮體理論的正確。
結論
EMPA-REG中呈現出來的下降心血管疾病風險和延緩腎功能的好處，至目前為止，還未能清楚了解。Sundar Mudaliar教授認為，使用SGLT2抑制劑可以透過改善心臟的能量來源減少耗氧量，同時減少腎臟的Na-K ATPase作工減少耗能，這兩種不同方式同時帶來了減少組織耗氧量，進而達到保護心臟和腎臟的效果。
