在12月9日，美國糖尿病學會（以下縮寫ADA）於Diabetes Care期刊上發佈2021年標準化糖尿病醫療照護（Standards of Medical Care in Diabetes-2021）（以下以2021年版指引簡稱這份標準化糖尿病醫療照護）。在藥物治療章節的部分，以2018年美國糖尿病學會與歐洲糖尿病學會所發佈的共識為基礎做修改。這篇解讀文章是針對2021年的藥物治療章節部分關於第二型糖尿病的段落做解讀，包括新增的重點，指引的特色，以及與健保規範比較。第一型糖尿病的藥物治療，以及國內比較不相關的部分，譬如amylin類用藥，濃縮胰島素，吸入型胰島素，胰島素價格過高等部分，在本文中省略不討論。
新增重點：避免過度基礎胰島素化
今年與去年的治療指引相比，差異不大，最主要新增的項目是避免「過度基礎胰島素化」（Overbasalization）。在指引中並未明確定義「過度基礎胰島素化」，但是提到在基礎胰島素使用到每日每公斤0.5單位以上時，睡前和清晨血糖差距大（譬如差距50mg/dL以上），或是飯前飯後血糖差異大，自覺或是不自覺低血糖，或是高度血糖變異時，要考慮這方面的問題，並針對個人做個別化的處置。
指引特色
1.第一線首選用藥仍然是Metformin，在沒有禁忌症，過敏等狀況下，優先選擇Metformin。
2.動脈粥樣硬化心血管疾病（定義1），動脈粥樣硬化心血管疾病高風險群（定義2），或是心衰竭，或是慢性腎病變患者，優先使用SGLT2抑制劑或是GLP1受體促效劑，這時候不考慮患者的A1C，是否使用Metformin等狀況。這部分同去年的原則。但是在治療的流程圖上，慢性腎病變與心衰竭的用藥建議被拆開來。
3.從VERIFY研究延伸出在糖尿病診斷的早期就以合併多重治療的介入優於逐步加藥的治療策略 ，這部分也是同去年的原則。
4.在注射的流程圖部分，優先建議GLP1受體促效劑，再考慮基礎胰島素，最後才加上隨餐胰島素，這部分同去年的建議。
流程圖部分，可參考劉漢文醫師翻譯的中文版本，原文出處可參考2021 ADA 第 2 型糖尿病降血糖藥物指引，也感謝劉漢文醫師授權。
以下是根據藥物治療章節的文字內容做深入討論
訂定治療目標
美國糖尿病學會和歐洲糖尿病學會建議以病患為中心來訂立治療目標以及開立用藥。這當中參考的因素包括了：1. 病患重要的共病症，特別是在於已確診動脈粥樣硬化心血管疾病，或是動脈粥樣硬化心血管疾病高危險群，或是心衰竭，或是慢性腎病變患者；2. 低血糖風險；3. 體重影響；4. 副作用；5. 花費；6. 病患的喜好等因素。而不管使用何種藥物，生活習慣的介入仍然是最重要的步驟。針對老人，小孩，青少年等特殊族群，則有個別考量。
起始治療
美國糖尿病學會特別強調，在確診第二型糖尿病後，就應該使用Metformin，除非有不能使用的禁忌症：腎絲球過濾率小於30mL/min-1.73m^2，或是有其他不能使用metformin的禁忌症。但是開立metformin要小心維生素B12缺乏以及其所導致神經病變惡化的可能。Metformin有速效型（Immediate Release, IR）和緩釋型（Extended Release, ER），前者一天兩次使用，後者可以一天一次。
Metformin最常見的副作用是腸胃道不適，包括脹氣，腹部不適和腹瀉等副作用，可先從低劑量開始上調。
（筆者註記：譬如可以從250mg BID或是500mg QD或是500mg BID開始開立，先觀察7到14天再上調到750mg BID，850mg BID等劑量，Metformin最高量為速效型每日3000mg或是緩釋型每日2550mg，但是有效治療劑型為每日1500mg至2000mg，更高的劑量降糖效果不會更好但是副作用更大）
如果無法使用metformin等狀況，可依病患需求使用其他藥物。因為單一藥物大約下降0.7~1.0%醣化血色素，如果病患醣化血色素高於目標1.5%以上，需考慮使用複方治療。
但是如果在初診斷糖尿病即有高血糖（醣化血色素大於等於10%或是隨機血糖大於300mg/dL）或是伴隨高血糖症狀（吃多喝多尿多），或是異化症狀（Catabolism，體重下降），必須加上胰島素合併治療來改善糖中毒（glucose toxicity）。如果糖中毒改善後，可考慮停掉胰島素治療。
合併治療
糖尿病是個胰島素功能逐漸惡化的疾病，病患往往使用單方治療只能維持一段時間就進展到需要複方藥物才能達到良好血糖控制。在過去的治療指引，多半指出，在使用Metformin未達到目標後，才需要加上第二種藥物的治療目前的主流做法，是採取逐步加藥的治療策略，一個藥物治療達標後，如果後來血糖高上去，再加上第二種藥物，如果又未達標，再加上第三個藥物的治療策略。
但是VERIFY研究發現，新診斷糖尿病使用早期合併治療，兩種藥物（Metformin加上DPP4抑制劑Vildagliptin）一起使用，相較於逐步從Metformin失敗然後加上Vildagliptin的逐步加藥策略，血糖可以有較久的時間控制達標，也較不容易走向需要胰島素治療的程度。然而，這樣早期合併的策略，還沒有獲得普遍的資料確認。其他類別的藥物是否有相似好處，仍有待更多資料。而實施早期合併治療，需要醫病共決（Shared decision-making）後再開立。
（筆者註記：前幾年Ralph DeFronzo醫師提出了更激進的三重治療，在新診斷的第二型糖尿病患者使用Metformin + TZD + Exenatide的治療處方來保存更多的beta細胞功能，在SGLT2抑制劑上市以及長效GLP1受體促效劑上市後，改為Metformin + SGLT2抑制劑 + 長效GLP1受體促效劑，但是因為價格的因素，並沒有廣為接受，目前我在幾位自費治療的患者使用這樣的組合，效果真的很棒。而VERIFY使用Metformin + Vildagliptin的好處是價格相對低廉，副作用少，接受度更高）
目前的研究顯示，在Metformin之後加上第二種藥物，降糖效果大約都是0.7至1.0%的A1C。這部分應該針對病患的病患重要的共病症，特別是在於已確診動脈粥樣硬化心血管疾病，或是動脈粥樣硬化心血管疾病高危險群，或是心衰竭，或是慢性腎病變患，低血糖風險，體重影響，藥物副作用，花費，病患的喜好等因素做個別設定。
在排除掉病患有上述的動脈粥樣硬化心血管疾病，或是動脈粥樣硬化心血管疾病高危險群，或是心衰竭，或是慢性腎病變患者後，依照低血糖風險，體重的考量，或是藥價考量，考慮給予適當用藥。如果兩種複方用藥無法達到目標，可依照之前的考慮原則，再加上第三種藥物。
但是要注意的是，並不是加上第二種或是第三種藥物後，就表示可以一直照著開藥（ditto連處）。需要每3到6個月就重新評估病患狀況，停藥，調整藥物，或是加上藥物。
心血管以及腎病變考量用藥
病患有確診動脈粥樣硬化心血管疾病，或是動脈粥樣硬化心血管疾病高風險群，或是心衰竭，或是慢性腎病變患者時，考慮使用對心血管疾病有好處的SGLT2抑制劑（Empagliflozin，Canagliflozin，Dapagliflozin）或是GLP1受體促效劑（Liraglutide，Dulaglutide，Semaglutide），在這部分不考慮A1C是否達標或是Metformin是否使用。
有動脈粥樣硬化心血管疾病，或是動脈粥樣硬化心血管疾病高風險群，可考慮使用有心血管好處的GLP1受體促效劑（Liraglutide，Dulaglutide，Semaglutide）或是SGLT2抑制劑（Empagliflozin，Canagliflozin，Dapagliflozin） 。
有心衰竭者，特別是心衰竭心射出率小於45%者，要考慮有降低心衰竭風險的SGLT2抑制劑，包括已經在糖尿病患心血管安全試驗的次要預後可以降低心衰竭風險的Empagliflozin，Canagliflozin或是Dapagliflozin，或是在心衰竭試驗中可以降低心衰竭風險的Dapagliflozin或是Empagliflozin
有糖尿病腎病變而且蛋白尿者，優先考慮主要預後能降低腎病變惡化的SGLT2抑制劑（Canagliflozin和Dapagliflozin）或是次要預後能改善腎病變惡化的SGLT2抑制劑（Empgliflozin，Canagliflozin，Dapagliflozin）或是在SGLT2抑制劑無法使用時給予有保護心血管好處的GLP1受體促效劑（Liraglutide，Dulaglutide，Semaglutide）。
有糖尿病腎病變但是沒有蛋白尿者，可考慮有心血管保護好處的GLP1受體促效劑（Liraglutide，Dulaglutide，Semaglutide）或是SGLT2抑制劑（Empagliflozin，Canagliflozin，Dapagliflozin）。
其他特殊考量用藥
以降低低血糖風險為考量時，DPP4抑制劑，GLP1受體促效劑，SLG2抑制劑或是TZD類藥物都可以列入考量，
以減少體重為考量時，優先考慮GLP1受體促效劑，其中的效果是Semaglutide > Liraglutide > Dulaglutide > Exenatide > Lixisenatide。如果無法使用，再考慮SGLT2抑制劑。
在排除掉上述心血管或是腎病變，低血糖風險，體重等考量後，在價格考量下，以第二代的SU或是TZD類藥物作為主要考量。但是各國的SU或是TZD價格都不同，這部分仍然要視各國狀況考量。
因為GLP1受體促效劑價格昂貴，從今年五月開始台灣的健保嚴格限制使用條件，在12月版本的台灣健保給付規範（參考連結：第五節 激素及影響內分泌機轉藥物(109.11.25更新) ）中，GLP1受體促效劑的Liraglutide，Dulaglutide和Semaglutide被嚴格限制使用在以下狀況：在使用Metformin加上以下四種狀況其中一種，SGLT2抑制劑或是DPP4抑制劑或是SGLT2抑制劑與DPP4抑制劑或是胰島素且六個月以上A1C高於8.5%才能開立，而例外的心血管條款則是具有發生重大心血管事件，如心肌梗塞、接受冠狀動脈或其他動脈血管再通術(revascularization)、動脈硬化相關之缺血性腦中風等之病人在使用最大耐受量的Metformin後如果血糖未達標，不用等到6個月A1C大於8.5%即可開立。SGLT2抑制劑中，單方的Empagliflozin，Dapagliflozin，Canagliflozin，或是Ertugloflozin並未限制A1C要大於多少才能開立，複方的Glyxambi，Qtern和Steglujan則是有特殊的用藥限制。在同時可使用SGLT2抑制劑和GLP1受體促效劑的狀況下，以台灣目前的規範，SGLT2抑制劑較容易符合開立規範。
台灣的健保給付與目前的國際學會在治療上有很大的落差。健保有財務考量問題，不可能全部照著專科學會的建議全部給付。而第一線的醫師則是考慮病人狀況，健保給付，專科學會的指引建議，與病患討論出適合的治療方針。以筆者的臨床照護作法，病患狀況如果不符合健保規範但是符合學會用藥建議（譬如過重肥胖的糖尿病患者但是A1C尚未超過8.5%），也會與病患討論是否自費使用GLP1受體促效劑來達到更好的血糖與體重控制。因為醫師的身份是要為病患的最大福利著想，而不僅僅是照著健保規範。
注射型藥物
在口服藥物治療無法達標後，就需要考慮加上注射型藥物。2021年版指引在注射部分改變不多，主要是新增「過度基礎胰島素化」部分。注射型藥物的考量包括基礎胰島素或是GLP1受體促效劑。在過去的一些相關研究發現，在口服藥治療失敗後，使用GLP1受體促效劑和基礎胰島素的降糖效果差不多，但是GLP1受體促效劑有較少的低血糖事件和減重好處，因此治療指引中建議，除了高血糖（醣化血色素大於等於10%或是隨機血糖大於300mg/dL）或是伴隨高血糖症狀（吃多喝多尿多），或是異化症狀（Catabolism，體重下降）或是懷疑第一型糖尿病等狀況下需要使用胰島素外，其他狀況下先考慮使用GLP1受體促效劑。
美國的胰島素在過去十多年的藥價不斷飆漲，加上GLP1受體促效劑的藥價也不便宜。因此要將藥價的花費列入開藥的考量。不過回到台灣狀況，多數血糖藥都有健保給付，而且胰島素藥價在健保合理藥價策略（蠻橫粗暴壓制藥價）下，其實病患的負擔相對很低。
胰島素治療
開始需要使用胰島素治療時，先給予基礎胰島素治療，從每天每公斤0.1到0.2單位開始給予，每幾天到一周的時間逐步調整劑量，來降低空腹血糖。基礎胰島素包括了舊的人類胰島素（NPH），長效胰島素類似物（Insulin Glargine U-100以及Insulin Levemir），以及更長效胰島素類似物（Insulin Glargine U-300以及Insulin Degludec）。長效胰島素類似物在低血糖風險和夜間低血糖都優於人類胰島素，而新一代長效胰島素類似物又優於上一代長效胰島素類似物。但是因為美國的胰島素類似物貴到（讓人想靠北）許多民眾難以負擔。因此指引中提到，如果真的藥物太貴，仍然可以考慮使用人類胰島素NPH。
過度基礎胰島素化（Overbasalization）
在指引中並未明確定義「過度基礎胰島素化」，但是提到在基礎胰島素使用到每日每公斤0.5單位以上時，睡前和清晨血糖差距大（譬如差距50mg/dL以上），或是飯前飯後血糖差異大，自覺或是不自覺低血糖，或是高度血糖變異時，要考慮這方面的問題，並針對個人做個別化的處置。
隨餐胰島素
許多病患除了基礎胰島素外，需要在飯前注射隨餐胰島素來降低飯後血糖，這時可以從一天一次隨餐胰島素開始注射，從4單位或是基礎胰島素的10%劑量，在最大餐或是飯後血糖最高的那餐開始施打。使用人類胰島素（RI）或是胰島素類似物在降A1C效果或是低血糖風險上，沒有顯著差異。
多重注射治療
在使用基礎胰島素達到空腹血糖穩定或是每日每公斤0.5單位以上，但是糖化血色素尚未達標時，就可考慮合併注射治療。這時考慮的是基礎胰島素加上GLP1受體促效劑的組合或是一天多次胰島素注射。基礎胰島素加上GLP1受體促效劑較不會低血糖也比較不會體重增加。
基礎胰島素加上GLP1受體促效劑的注射，在目前除了單方之外，也有複方劑型，一隻注射筆同時有基礎胰島素加上GLP1受體促效劑。目前美國有Soliqua（Insulin Glargine U-100 + Lixisenatide）和Xultophy（Insulin Degludec + Liraglutide），台灣目前只有Soliqua，Xultophy預計這兩年才會上市。
使用一天多次胰島素注射，可以考慮基礎胰島素加上隨餐胰島素，或是一天多次的預混型胰島素注射。前者注射比較有彈性（可以根據空腹或是飯後血糖個別調整胰島素劑量），後者則是可以減少注射次數。
使用胰島素治療後，在可以的狀況下，維持使用Metformin。SU和DPP4抑制劑可以考慮停掉。如果使用到大劑量胰島素，可考慮續用TZD或是SGLT2抑制劑來降低胰島素劑量。使用胰島素時，一定要搭配自我血糖監控來達到良好控制。
定義
1.動脈粥樣硬化心血管疾病：冠心症（Coronary heart disease），腦血管疾病（Cerebrovascular disease），以及周邊動脈疾病（Peripheral arterial disease）的總和
2.動脈粥樣硬化心血管疾病高風險群：年齡大於55歲且有以下證據：冠狀動脈或是頸動脈或是下肢動脈阻塞>50%或是左心室肥大
