Albiglutide降低糖尿病患者心血管事件風險

在這幾年,能降低心血管事件的血糖藥物引起廣泛討論。SGLT2抑制劑和部分的GLP1類似物被發現能降低糖尿病患者的心血管事件。10月1日到5日,於德國柏林舉辦的歐洲糖尿病學會(EASD)年會與著名醫學期刊Lancet,同步發表了一週一次的GLP1類似物Albiglutide,以HARMONY之名所做的心血管研究發現,對於已發生過心血管事件的糖尿病患者,能減少心血管事件的風險,最主要是透過降低心肌梗塞事件。

研究設計

這個研究由從2015年7月1日開始執行,到2017年11月8日完成實驗。找了總共10,793名有心血管疾病,醣化血色素大於7.0%,40歲以上,已知有心血管疾病的患者,進行Albiglutide與安慰劑比較的隨機雙盲實驗。從低劑量30mg的Albiglutide開始給予,醫療人員可以調整劑量到50mg。與此同時,醫療團隊可以調整其他的糖尿病用藥,來讓病患的血糖達到較好的控制。

研究結果

總共有9,463名實驗者完成研究,平均追蹤時間1.6年,每個患者最少完成1.5年的追蹤。

在最主要的整體預後,包含心血管死亡,心肌梗塞,以及中風部分,使用Albiglutide這組,相較於安慰劑組,減少了22%的風險(HR: 0.78,95% CI: 0.68-0.90),統計學上有明顯差異。在心血管死亡部分,減少7%風險(HR: 0.93, 95% CI: 0.73-1.19),統計學上無差異。在心肌梗塞部分,減少25%風險(HR: 0.75, 95% CI: 0.61-0.90),統計學上有明顯差異。在中風部分,減少了14%風險(HR: 0.86, 95% CI: 0.66-1.14)。在心衰竭住院或是心血管死亡部分,減少了15%風險(HR: 0.85, 95% CI: 0.70-1.04),統計學上無差異。每50個病人使用Albiglutide達1.6年時間,可以預防1個心血管事件的發生。下圖是Albiglutide相較於安慰劑組的生存曲線差異。圖A為主要心血管預後,圖B為心血管死亡,圖C為心肌梗塞,圖D為中風事件

討論

目前已完成的GLP1類似物關於心血管方面的研究,包括了Liraglutide,Semaglutide,Exenatide XR,Lixisenatide,以及這次的Albiglutide。以Glutide結尾的GLP1類似物,在化學結構式上與人體GLP1有90%以上的高度相似,而以enatide結尾的Exenatide結構的GLP1類似物,在化學結構式與人體GLP1只有約50%的相似。

在治療糖尿病的療效上,這些GLP1類似物的差異不大,但是在心血管事件上,這兩類的GLP1類似物表現出不同結果,Glutide結尾的GLP1類似物,包括Liraglutide,Semaglutide,Albiglutide,皆有預防心血管事件的好處。而Enatide結尾的GLP1類似物,則看不出來有心血管保護的好處。以此類推,尚未發表心血管預後的Dulaglutide,預期也可能有保護心血管疾病的好處。

然而,目前的研究是基於高心血管風險或是已發生心血管疾病的糖尿病患者所做的研究,屬於次級預防的部分,針對沒有心血管疾病的糖尿病患者,是否有初級預防的效果,目前還未有結論。

GLP1類似物在心血管疾病預後的研究,整理表格如下,可左右滑動看詳細資料:

LEADER

SUSTAIN-6

HARMONY

EXSCEL

ELIXA

Drug

Liraglutide

Semaglutide

Albiglutide

Exenatide

Lixisenatide

CV death

0.78

0.98

0.93

0.88

0.94

MI

0.88

0.74

0.75

0.97

1.02

Stroke

0.89

0.61

0.86

0.85

3P MACE

0.87

0.74

0.78

0.91

Hosp. for HF

0.87

1.11

0.85

0.94

0.96

 

而目前已知有保護心血管疾病的血糖用藥,包括了SGLT2抑制劑與GLP1類似物。兩者對於心血管事件保護的好處,來自不一樣的事件。SGLT2抑制劑對於心衰竭住院有顯著好處,降低30~40%的風險,而且使用SGLT2抑制劑,在使用半年左右就可以看到預防心衰竭住院的好處。而GLP1類似物,則在梗塞性的心血管事件(腦中風,心肌梗塞)有比較明顯的好處,而保護效果約在使用藥劑後1到2年慢慢產生。這可能源自於SGLT2抑制劑與GLP1類似物的作用原理不一樣。也因此,接下來大家會感興趣的點,應該在於這兩個藥物如果合併使用,能不能有更好的心血管保護效果(1+1=2的好處)。

針對糖尿病患者,有心血管保護好處的血糖藥物,整理表格如下,左右滑動能看到詳細資料:

EMPA-REG

CANVAS

LEADER

SUSTAIN-6

HARMONY

Drug

Empagliflozin

Canagliflozin

Liraglutide

Semaglutide

Albiglutide

Patient

99% CVD

65.6% CVD
34.4% High CV risk

81.3% CVD
18.7% High CV risk

83% CVD

17% High CV risk

100% CVD

Number

7,020

10,142

9,340

3,297

9,463

Duration

3.1 yrs

188.2 wks

3.84 yrs

2.1 yrs

1.6 yrs

CV death

0.62

0.87

0.78

0.98

0.93

Nonfatal MI

0.87

0.85

0.88

0.74

0.75

Nonfatl Stroke

1.24

0.90

0.89

0.61

0.86

3P MACE

0.86

0.86

0.87

0.74

0.78

Hosp. for HF

0.65

0.67

0.87

1.11

0.85

Weight reduction

-1.4kg

-1.60kg

-2.3kg

-2.9~-4.3kg

-0.83kg

 

有趣的是,Albiglutide是由Human Genome Sciences研發的成分,GSK公司做後續的研發。Albiglutide在2014年間於美國以及歐盟上市。Albiglutide並未在台灣上市。在2017年,因為經濟因素(賣不好?),GSK公司決定將此藥下市,並將專利賣給Amgen公司。而這篇HARMONY研究進行時,GSK公司已經將Albiglutide售出,然而GSK公司仍然持續支持這個研究完成(道義相挺?)。

結論

有心血管疾病的糖尿病患者,使用Albiglutide到1.6年的時間,能降低22%心血管事件,最主要好處來自於預防心肌梗塞。

資料來源

  1. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial
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