台灣以洗腎王國這個惡名著稱。洗腎患者中，有將近一半的患者是因為糖尿病控制不良所引起。糖尿病患走到洗腎程度，會大幅減少生活品質，增加醫療費用，以及心血管疾病等風險。過去的研究發現，能改善糖尿病腎病變的藥物，只有降血壓藥ACEi或是ARB類藥物。最近幾年的SGLT2抑制劑研究發現，在第二型糖尿病併發心血管疾病或是心血管疾病高危險群者，使用SGLT2抑制劑，似乎延緩腎功能惡化的好處。但是SGLT2抑制劑是否可以作為糖尿病腎病變患者治療用藥，無法從這些研究得知。在昨天同步於世界腎臟會議與著名醫學期刊新英格蘭醫學期刊的CREDENCE（Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Es- tablished Nephropathy Clinical Evaluation）研究發現(1)，針對有第二型糖尿病併發腎病變的患者，在使用ACEi或ARB後，再加上每天一次100mg的Canagliflozin，可以有降低腎病變惡化的好處。
研究設計
CREDENCE挑選第二型糖尿病，腎絲球過濾率介於30到90mL/min-1.73m^2，有蛋白尿（UACR介於300到5000mg/g）的患者，進行隨機雙盲實驗，分別給予100mg的canagliflozin或是安慰劑作為介入組以及對照組。兩組同時都會給予最大劑量的ACEi或是ARB類藥物。除此之外，醫療團隊可以調整其他血糖藥物，讓病患血糖達到最好的血糖控制。主要預後為病患走到末期腎病變，肌酐酸增倍，或是因為腎臟或心血管疾病死亡的狀況。
主要預後包括了病患發展到末期腎病變，肌酐酸濃度倍增至少30天以上，或者因為腎臟或心血管疾病死亡。
研究結果
在研究中途的期中分析發現，使用canagliflozin與安慰劑的預後差異超過預期，因此提早結束研究發表結果。總共有4401名病患在34個國家690個醫療機構完成雙盲及隨機分配。平均追蹤2.62年。台灣地區也有醫療院院所和病患參與其中。
在主要預後部分，使用canagliflozin者腎病變發生率為每1000人-年有43.2次事件，使用安慰劑組為每1000人-年有61.2次事件，相較於安慰劑，使用canagliflozin可下降腎病變風險30%（HR: 0.70, 95% CI: 0.59-0.82）。其中個別事件發生的機率，包括肌酐酸倍增的風險，末期腎病變，或是心血管死亡，使用canagliflozin組都有顯著減少。主要預後的隨著時間的發生率變化，可參考下圖一所示。
在次要預後部分，心衰竭住院，或是心血管事件死亡加心肌梗塞加腦中風，或是心衰竭加心血管死亡，或是肌酐酸加末期腎病變加腎病變死亡等這些次要預後組成部分，使用canagliflozin組都有顯著改善。
在安全性部分，截肢和骨折風險，並沒有明顯增加。酮酸中毒事件雖然少見，但是使用canagliflozin者有明顯增加（2.2次/1000人-年 vs 0.2次/1000人-年）。
此外，使用canagliflozin的前三週，腎功能有明顯減少，但是之後會恢復，如下圖二所示。
討論
這是第一個以腎臟預後作為主要預後，來研究SGLT2抑制劑作為糖尿病腎病變患者治療腎病變的研究。在這個研究中發現，使用每日100mg Canagliflozin相較於安慰劑，使用2.6年可明顯改善腎病變。
在EMPA-REG這個研究中(2)，第一次發現到SGLT2抑制劑有改善糖尿病患者的腎病變好處。這個研究發表在2016年的著名醫學期刊新英格蘭醫學期刊，研究是針對已知有心血管疾病，腎絲球過濾率（eGFR）大於等於30mL/1.73m^2的第二型糖尿病患者，使用Empagliflozin的心血管研究安全報告。在次要預後（Secondary outcome）部分，定義了腎功能惡化的條件：發生巨量尿蛋白（UACR>300mg/g），肌酐酸濃度(Cr)增倍同時eGFR<=45mL/1.73m^2，開始洗腎治療等事件。在EMPA-REG的次要預後分析發現，使用Empagliflozin相較於安慰劑，可以減少39%腎病變惡化機會，減少38%惡化成巨量尿蛋白風險，減少44%肌酐酸濃度倍增風險，55%洗腎風險。
第二個SGLT2抑制劑對於糖尿病腎病變預防的研究報告(3)，是CANVAS/CANVAS-R於2017年發表在新英格蘭醫學期刊上，以已知有心血管疾病或是心血管疾病高風險群，腎絲球過濾率（eGFR）大於等於30mL/1.73m^2的第二型糖尿病患者，使用Canagliflozin的心血管安全報告。在次要預後部分，包括了幾個不同的腎臟事件，其一是蛋白尿惡化風險，或是整體腎病變惡化：腎絲球過濾率持續減少40%以上，需要透析治療，或是因為腎臟原因死亡等。在CANVAS/CANVAS-R的次要預後分析發現，使用Canagliflozin相較於安慰劑，減少了27%蛋白尿惡化風險，以及40%整體腎病變惡化風險。
DECLARE-TIMI-58是第三個SGLT2抑制劑對於糖尿病腎病變的研究報告(4)，和前兩個研究類似，分析SGLT2抑制劑Dapagliflozin對於心血管的安全研究報告。這篇研究發表在2018年的著名醫學期刊新英格蘭醫學期刊。研究對象是已知有心血管疾病或是心血管疾病高風險，CCr>60mL/min的第二型糖尿病患者。在次要分析，使用Dapagloflozin相較於安慰劑，減少了47%腎病變惡化風險（40%腎絲球過濾率減少，末期腎病變或是腎病變死亡等綜合事件）。
然而，上述三個研究是以糖尿病患者的心血管事件作為主要預後，腎病變惡化為次要預後，而且腎病變患者佔所有患者的比例少。在證據等級上只能說明SLGT2抑制劑可能有保護腎病變，並不能直接說明SGLT2抑制劑作為糖尿病腎病變改善或是預防的好處。本次的CREDENCE研究，是第一個SGLT2抑制劑以腎病變作為主要預後的研究，這樣的研究可以強力的支持SGLT2抑制劑作為腎臟保護好處的證據。
而這次CREDENCE的研究，是距離上一個有保護糖尿病腎病變的藥物結果（RENAAL以及IDNT）發表已經18年的時間。這次的研究成果，可說是在糖尿病腎病變的照護上，又一次新的突破。
因為CANVAS/CANVAS-R的研究中，發現使用Canagliflozin患者的截肢風險相較於安慰劑增加了97%，因此美國食藥署（FDA）要求Canagliflozin在盒裝警告（Box warning）需註記Canagliflozin潛在增加加截肢風險，而歐洲藥物管理局（EMA）則要求所有SGLT2抑制劑註記有增加截肢風險的可能。在這次研究中，Canagliflozin的截肢風險與安慰劑相似，這是否能解除Canagliflozin的截肢風險疑慮，仍有待進一步的資料。
目前SGLT2抑制劑在臨床使用上，除了作為治療糖尿病的用藥外，也對於心血管事件（包含心衰竭）以及腎病變這兩部分有額外好處。因此他的用途從血糖治療延伸到心血管用藥以及腎病變用藥的用途。在未來這幾年，將有更多這方面的研究發表。從截至目前的資料，可預期應該有正面的好處。
結論
使用SGLT2抑制劑Canagliflozin在治療糖尿病患者時，除了下降血糖的效果外，額外有改善腎病變好處。但是醫療團隊仍然需與病患共同討論，來決定是否使用SGLT2抑制劑作為糖尿病治療的一環。
參考資料
- Perkovic, V., Jardine, M. J., Neal, B., Bompoint, S., Heerspink, H. J. L., Charytan, D. M., et al. (2019). Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. New England Journal of Medicine, NEJMoa1811744–12.
- Wanner, C., Inzucchi, S. E., Lachin, J. M., Fitchett, D., Eynatten, von, M., Mattheus, M., et al. (2016). Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine, 375(4), 323–334.
- Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K. W., de Zeeuw, D., Fulcher, G., Erondu, N., et al. (2017). Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine, 377(7), 644–657.
- Wiviott, S. D., Raz, I., Bonaca, M. P., Mosenzon, O., Kato, E. T., Cahn, A., et al. (2019). Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine, 380(4), 347–357.