台灣以洗腎王國這個惡名著稱。洗腎患者中，有將近一半的患者是因為糖尿病控制不良所引起。糖尿病患走到洗腎程度，會大幅減少生活品質，增加醫療費用，以及心血管疾病等風險。過去的研究發現，能改善糖尿病腎病變的藥物，只有降血壓藥ACEi或是ARB類藥物。最近幾年的SGLT2抑制劑研究發現，在第二型糖尿病併發心血管疾病或是心血管疾病高危險群者，使用SGLT2抑制劑，似乎延緩腎功能惡化的好處。但是SGLT2抑制劑是否可以作為糖尿病腎病變患者治療用藥，無法從這些研究得知。在昨天同步於世界腎臟會議與著名醫學期刊新英格蘭醫學期刊的CREDENCE（Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Es- tablished Nephropathy Clinical Evaluation）研究發現(1)，針對有第二型糖尿病併發腎病變的患者，在使用ACEi或ARB後，再加上每天一次100mg的Canagliflozin，可以有降低腎病變惡化的好處。
研究設計
CREDENCE挑選第二型糖尿病，腎絲球過濾率介於30到90mL/min-1.73m^2，有蛋白尿（UACR介於300到5000mg/g）的患者，進行隨機雙盲實驗，分別給予100mg的canagliflozin或是安慰劑作為介入組以及對照組。兩組同時都會給予最大劑量的ACEi或是ARB類藥物。除此之外，醫療團隊可以調整其他血糖藥物，讓病患血糖達到最好的血糖控制。主要預後為病患走到末期腎病變，肌酐酸增倍，或是因為腎臟或心血管疾病死亡的狀況。
主要預後包括了病患發展到末期腎病變，肌酐酸濃度倍增至少30天以上，或者因為腎臟或心血管疾病死亡。
研究結果
在研究中途的期中分析發現，使用canagliflozin與安慰劑的預後差異超過預期，因此提早結束研究發表結果。總共有4401名病患在34個國家690個醫療機構完成雙盲及隨機分配。平均追蹤2.62年。台灣地區也有醫療院院所和病患參與其中。
在主要預後部分，使用canagliflozin者腎病變發生率為每1000人-年有43.2次事件，使用安慰劑組為每1000人-年有61.2次事件，相較於安慰劑，使用canagliflozin可下降腎病變風險30%（HR: 0.70, 95% CI: 0.59-0.82）。其中個別事件發生的機率，包括肌酐酸倍增的風險，末期腎病變，或是心血管死亡，使用canagliflozin組都有顯著減少。主要預後的隨著時間的發生率變化，可參考下圖一所示。
在次要預後部分，心衰竭住院，或是心血管事件死亡加心肌梗塞加腦中風，或是心衰竭加心血管死亡，或是肌酐酸加末期腎病變加腎病變死亡等這些次要預後組成部分，使用canagliflozin組都有顯著改善。
在安全性部分，截肢和骨折風險，並沒有明顯增加。酮酸中毒事件雖然少見，但是使用canagliflozin者有明顯增加（2.2次/1000人-年 vs 0.2次/1000人-年）。
此外，使用canagliflozin的前三週，腎功能有明顯減少，但是之後會恢復，如下圖二所示。
討論
這是第一個以腎臟預後作為主要預後，來研究SGLT2抑制劑作為糖尿病腎病變患者治療腎病變的研究。在這個研究中發現，使用每日100mg Canagliflozin相較於安慰劑，使用2.6年可明顯改善腎病變。
在EMPA-REG這個研究中(2)，第一次發現到SGLT2抑制劑有改善糖尿病患者的腎病變好處。這個研究發表在2016年的著名醫學期刊新英格蘭醫學期刊，研究是針對已知有心血管疾病，腎絲球過濾率（eGFR）大於等於30mL/1.73m^2的第二型糖尿病患者，使用Empagliflozin的心血管研究安全報告。在次要預後（Secondary outcome）部分，定義了腎功能惡化的條件：發生巨量尿蛋白（UACR>300mg/g），肌酐酸濃度(Cr)增倍同時eGFR<=45mL/1.73m^2，開始洗腎治療等事件。在EMPA-REG的次要預後分析發現，使用Empagliflozin相較於安慰劑，可以減少39%腎病變惡化機會，減少38%惡化成巨量尿蛋白風險，減少44%肌酐酸濃度倍增風險，55%洗腎風險。
第二個SGLT2抑制劑對於糖尿病腎病變預防的研究報告(3)，是CANVAS/CANVAS-R於2017年發表在新英格蘭醫學期刊上，以已知有心血管疾病或是心血管疾病高風險群，腎絲球過濾率（eGFR）大於等於30mL/1.73m^2的第二型糖尿病患者，使用Canagliflozin的心血管安全報告。在次要預後部分，包括了幾個不同的腎臟事件，其一是蛋白尿惡化風險，或是整體腎病變惡化：腎絲球過濾率持續減少40%以上，需要透析治療，或是因為腎臟原因死亡等。在CANVAS/CANVAS-R的次要預後分析發現，使用Canagliflozin相較於安慰劑，減少了27%蛋白尿惡化風險，以及40%整體腎病變惡化風險。
DECLARE-TIMI-58是第三個SGLT2抑制劑對於糖尿病腎病變的研究報告(4)，和前兩個研究類似，分析SGLT2抑制劑Dapagliflozin對於心血管的安全研究報告。這篇研究發表在2018年的著名醫學期刊新英格蘭醫學期刊。研究對象是已知有心血管疾病或是心血管疾病高風險，CCr>60mL/min的第二型糖尿病患者。在次要分析，使用Dapagloflozin相較於安慰劑，減少了47%腎病變惡化風險（40%腎絲球過濾率減少，末期腎病變或是腎病變死亡等綜合事件）。
然而，上述三個研究是以糖尿病患者的心血管事件作為主要預後，腎病變惡化為次要預後，而且腎病變患者佔所有患者的比例少。在證據等級上只能說明SLGT2抑制劑可能有保護腎病變，並不能直接說明SGLT2抑制劑作為糖尿病腎病變改善或是預防的好處。本次的CREDENCE研究，是第一個SGLT2抑制劑以腎病變作為主要預後的研究，這樣的研究可以強力的支持SGLT2抑制劑作為腎臟保護好處的證據。
而這次CREDENCE的研究，是距離上一個有保護糖尿病腎病變的藥物結果（RENAAL以及IDNT）發表已經18年的時間。這次的研究成果，可說是在糖尿病腎病變的照護上，又一次新的突破。
因為CANVAS/CANVAS-R的研究中，發現使用Canagliflozin患者的截肢風險相較於安慰劑增加了97%，因此美國食藥署（FDA）要求Canagliflozin在盒裝警告（Box warning）需註記Canagliflozin潛在增加加截肢風險，而歐洲藥物管理局（EMA）則要求所有SGLT2抑制劑註記有增加截肢風險的可能。在這次研究中，Canagliflozin的截肢風險與安慰劑相似，這是否能解除Canagliflozin的截肢風險疑慮，仍有待進一步的資料。
目前SGLT2抑制劑在臨床使用上，除了作為治療糖尿病的用藥外，也對於心血管事件（包含心衰竭）以及腎病變這兩部分有額外好處。因此他的用途從血糖治療延伸到心血管用藥以及腎病變用藥的用途。在未來這幾年，將有更多這方面的研究發表。從截至目前的資料，可預期應該有正面的好處。
結論
使用SGLT2抑制劑Canagliflozin在治療糖尿病患者時，除了下降血糖的效果外，額外有改善腎病變好處。但是醫療團隊仍然需與病患共同討論，來決定是否使用SGLT2抑制劑作為糖尿病治療的一環。
參考資料
1. Perkovic, V., Jardine, M. J., Neal, B., Bompoint, S., Heerspink, H. J. L., Charytan, D. M., et al. (2019). Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. New England Journal of Medicine, NEJMoa1811744–12.
2. Wanner, C., Inzucchi, S. E., Lachin, J. M., Fitchett, D., Eynatten, von, M., Mattheus, M., et al. (2016). Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine, 375(4), 323–334.
3. Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K. W., de Zeeuw, D., Fulcher, G., Erondu, N., et al. (2017). Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine, 377(7), 644–657.
4. Wiviott, S. D., Raz, I., Bonaca, M. P., Mosenzon, O., Kato, E. T., Cahn, A., et al. (2019). Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine, 380(4), 347–357.
