在前年的歐洲糖尿病學會年會上，SGLT2抑制劑Empagliflozin的研究EMPA-REG的報告顯示，Empagliflozin可以降低整體心血管事件發生率，在半年多後的美國糖尿病學會年會上，Empagliflozin又證明具有延緩腎功能惡化的好處，這部分可參考糖尿病筆記過去的文章（Empagliflozin降低糖尿病患者心血管疾病風險；Empagliflozin可延緩糖尿病腎病變）。這樣的研究結果震驚了新陳代謝科，心臟科以及腎臟科。在過去兩年間，有許多研討會討論Empagliflozin保護心臟和腎臟的好處，是出自於這顆藥物本身，或是SGLT2抑制劑。在今年美國糖尿病學會年會上，以SGLT2抑制劑Canagliflozin作為研究的CANVAS和CANVAS-R的結果顯示，在有心血管疾病或是心血管疾病高危險群的糖尿病患者，Canagliflozin可以降低整體心血管風險，以及預防腎功能惡化，但是會增加截肢的風險。這暗示著SGLT2抑制劑這類藥物，除了控制糖尿病，減重，以及不易低血糖外，可能都有保護心血管以及腎臟的好處。
重點整理
研究對象
第二型糖尿病患者，有兩者中其中一項條件： 1. 30歲以上同時有已知的心血管疾病；2. 50歲以上同時伴隨兩種以上的心血管風險因子。
結果
在平均使用Canagliflozin 188週，Canagliflozin可以降低整體心血管事件14%，降低蛋白尿惡化事件27%，改善蛋白尿的事件70%，以及降低40%腎功能不良事件。
副作用
除了已知的SGLT2抑制劑副作用外，Canagliflozin的截肢風險增加了97%，骨折風險增加26%。
研究設計
這次的研究結果包括了CANVAS（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study）和CANVAS-R（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study Renal）兩組研究。在研究對象部分，必須是第二型糖尿病，醣化血色素介於7.0~10.5%之間。研究對象有以下兩種之一的狀況：1. 30歲以上同時有已知症狀的心血管疾病；2. 50歲以上同時伴隨兩種以上的心血管風險因子，這些因子包括了糖尿病至少10年，使用降壓藥後血壓大於140mmHg，抽菸，有微蛋白尿或是明顯蛋白尿，高密度膽固醇小於1mmol/dL（38.7mg/dL）。同時病患的腎功能（eGFR）大於30ml/1.73m^2。
在CANVAS研究中，病患以1:1:1的方式，接受300mg canagliflozin，100mg canagliflozin，或是安慰劑。在CANVAS-R研究中，病患以1:1方式，分配於使用Canagliflozin以及安慰劑；使用Canagliflozin的患者，從100mg開始，逐步在第十三週調整到300mg的劑量。
研究結果
全部有10,142名研究對象進到實驗，4,330名參加CANVAS研究，5,812名參加CANVAS-R研究。有9,734名（96.0%）完成研究。平均追蹤時間是188.2週，追蹤時間中位數為126.1週。患者的平均年齡是63.3歲，35.8%是女性，糖尿病平均罹病時間是13.5年，腎功能（eGFR）為76.5mL/1.73m^2。在CANVAS-R的族群中，有71.4%的患者劑量增加到300mg。
使用Canagliflozin與安慰劑，在醣化血色素平均差異為0.58%，體重差異為1.60公斤，收縮壓差3.93mmHg，舒張壓差1.39mmHg，使用其他血糖藥的比例，Canagliflozin少了9.3%。使用Canagliflozin在高密度膽固醇增加2.5mg/dL，低密度膽固醇減少4.68mg/dL。Canagliflozin與安慰劑的治療差異，可參考下圖。
心血管部分
使用Canagliflozin者，心血管事件發生率為每千人年26.9次，安慰劑為每千人年31.5次，減少了14%風險（HR: 0.86, 95% CI: 0.75-0.97, p < 0.001 for noninferior, p=0.02 for superior）
然而，與安慰劑相比，Canagliflozin並沒有改善整體死亡率，心血管死亡率，非致命性中風，非致命性心肌梗塞等事件。但是Canagliflozin有改善因為心衰竭而住院的風險（HR: 0.67, 95% CI: 0.52~0.87）。詳細資料如下圖。
腎臟部份
使用Canagliflozin相較於安慰劑來說，明顯減少蛋白尿的惡化（HR: 0.73, 95% CI: 0.67-0.79），甚至蛋白尿改善的比例較高（HR: 1.70, 95% CI: 1.51~1.91）。綜合腎功能的事件發生率，Canagliflozin也比安慰劑要少很多。
Canagliflozin與安慰劑相比，在心血管，腎臟，以及住院，死亡等等的風險差異，可參考下圖。
副作用
Canagliflozin的副作用比例比安慰劑少（104.3 vs 120.0, HR: 0.93），但是截肢的風險增加，從每千人年3.4次增加到6.3次，增加了97%的風險（HR: 1.97, 95% CI: 1.41-2.75）。71%截肢的患者部位為腳趾骨或是蹠骨。曾經有截肢或是週邊動脈疾病病史者，發生截肢風險較高。Canagliflozin的骨折發生率也較安慰劑高（15.4 vs 11.9, HR: 1.26, 95% CI: 1.04-1.52）。
在其他的副作用，包括酮酸中毒，脫水，急性腎衰竭，高血鉀，急性胰臟炎等等，Canagliflozin並沒有增加這方面的風險。
討論
在EMPA-REG研究中，針對高心血管風險的第二型糖尿病患者，Empagliflozin可以減少14%的整體心血管風險，下降38%的心血管死亡風險，35%的心衰竭住院風險。同時在EMPA-REG研究中，針對高心血管風險的第二型糖尿病患者，Empagliflozin可以減少39%的腎功能事件發生。與CANVAS研究的數字相比，這些風險減少的程度是相似的。這也許可以斷定，SGLT2抑制劑這一類藥物可能皆有保護心血管以及腎臟的好處。目前已上市的SGLT2抑制劑有Canagliflozin（台灣沒有），Dapagliflozin與Empagliflozin。Canagliflozin和Empaglifozin都已經證明有保護心血管與腎臟好處，但是Dapagliflozin的相關研究還在進行中。
這次的美國糖尿病學會年會的討論中，也有提到Canagliflozin會減少骨質密度，但是在其他SGLT抑制劑中，是否也有這樣的作用，並不清楚。有可能是這樣的機制，導致了Canagliflozin的骨折風險增加，而在上市後的研究也發現，Canagliflozin會增加截肢風險，但是另外兩種SGLT2抑制劑並不會。這導致歐盟和美國食藥署針對Canagliflozin的截肢風險發出警語。目前認為，Canagliflozin的截肢風險可能是這顆藥物的特性，而不是SGLT2抑制整類藥物的特性。
結論
Canagliflozin在CANVAS以及CANVAS-R研究中，顯示針對已有心血管疾病或是心血管疾病高風險的糖尿病患者，具有保護心血管以及腎臟的好處。合併EMPA-REG研究，可能是SGLT2抑制劑皆有保護心血管和腎臟好處。但是Canagliflozin會增加截肢以及骨折的風險。
參考資料
1. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes
2. CANVAS: Canagliflozin Reduces CV Events, but at Cost of Amputations
