Dapagliflozin降低糖尿病患者的心血管事件

SGLT2抑制劑中的Empagliflozin和Canagliflozin分別在EMPA-REG以及CANVAS研究中發現,能降低糖尿病患者的心血管事件發生率。AstraZeneca公司在今年美國心臟學會(AHA)年會(芝加哥舉辦,11月10日至12日)以及知名醫學期刊新英格蘭醫學期刊(NEJM)同步發表第三個SGT2抑制劑,Dapagliflozin,的心血管安全報告(DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events)。研究發現,Dapagliflozin不會影響主要心血管事件風險(3P-MACE),但是能夠顯著減少心衰竭住院或是心血管事件風險,而這部分好處主要來自於減少心衰竭住院風險。除此之外,Dapagliflozin也有改善腎臟預後的好處。

研究設計

這個研究的對象是40歲以上的確診第二型糖尿病患者,糖化血色素在6.5%到12.0%之間,腎功能Ccr大於60mL/min以上,同時有至少兩項以上的心血管風險因子(註1)或是已知心血管疾病,排除第一型糖尿病,膀胱癌,曾經接受過下腹部或是骨盆腔放射線治療,慢性膀胱炎或是反復性尿道感染,懷孕,或是哺乳的病患。實驗在多個國家多個醫療機構下同時進行。在標準化的照護下,隨機雙盲分配到每天Dapagliflozin 10mg,或是安慰劑。各醫療機構的醫療團隊在不知道患者接受何種藥物下,會調整其他的藥物,讓患者的血糖達到最佳的照護狀況。研究從2013年進行到2018年。

實驗的主要預後(Primary Outcome)是從進入實驗到心血管事件死亡,心肌梗塞,以及缺血性腦中風三者事件的時間;另一個共同主要預後(Co-Primary Outcome)為進入實驗到發生心血管事件死亡以及心衰竭住院的時間。

次要預後(Secondary Outcome)為進入實驗到發生以下事件當中(第一次發現)的時間:持續eGFR減少40%到eGFR小於60ml/min/1.73m2或是末期腎病變(ESRD)或是心血管死亡;另一個次要預後為進入實驗到各種原因死亡的時間。

實驗結果

總共有17160名患者完成研究,其中40.6%有心血管疾病,59.4%有多重心血管風險因子,平均追蹤時間為4.2年,在33個國家882個地點完成研究(包括台灣有110名患者參與其中)。這些患者平均糖化血色素為8.3±1.2%(控制不良),平均罹病時間為11.0年(介於6.0年到16.0年之間),平均腎功能(eGFR)為85.2mL/min/1.73m2。

相較於安慰劑組別,使用Dapagliflozin能維持較低的糖化血色素(減少0.42%)與較低的收縮壓(減少2.7mmHg)及舒張壓(減少0.7mmHg),在Dapagliflozin組與安慰劑組分別有9.5%和11.4%使用GLP1類似物,以及3.4%和6.1%使用其他已標示的SGLT2抑制劑。

主要預後

在主要預後部分,使用Dapagliflozin相較於安慰劑組,減少了17%的心血管死亡和心衰竭住院風險(4.9% vs 5.8%,HR: 0.83, 95% CI: 0.73 to 0.95, p=0.005),這部分主要貢獻於心衰竭住院(HR: 0.73, 95% CI: 0.61 to 0.88)而不是心血管死亡(HR: 0.98, 95% CI: 0.82 to 1.17)。不論病患是否已知有心血管疾病,皆有一樣好處。然而,在三個主要心血管預後(心血管死亡,心肌梗塞,缺血性腦中風)的合成預後,Dapagliflozin與安慰劑並沒有差異(HR: 0.93, 95% CI: 0.84 to 1.03, p=0.17)。個別的心血管事件預後,使用Dapagliflozin與安慰劑相比也沒有差異。結果如下圖1所示(引自NEJM原文內容)。

次要預後

使用Dapagliflozin相較於安慰劑,降低了整體腎臟預後風險34%(HR: 0.76, 95% CI: 0.67 to 0.87)。

不良預後

使用Dapagliflozin組有較高的酮酸中毒風險(HR: 2.18, 95% CI: 1.10 to 4.30, p=0.02)。因生殖器感染導致停藥或是嚴重副作用的風險也明顯增加(HR: 8.36, 95% CI: 4.19 to 16.68, p<0.001)。實驗過程中有六起嚴重的生殖器感染(Fournier’s gangrene),其中一起發生在Dapagliflozin組別,五起在安慰劑組別。截肢,骨折,體液減少等副作用則沒有明顯差異。

討論

3P-MACE定義

在2007至2008年間,Rosiglitazone所引起的心血管事件爭議後,美國食藥署要求之後上市的糖尿病藥物,必須進行心血管安全的研究。心血管事件包含許多種疾病,美國食藥署要求至少要做到3個主要的心血管事件:心血管死亡(CV death),心肌梗塞,以及缺血性腦中風,因此這三者被合稱為3個主要預後(3P-MACE)。研究設計必須是不輸給安慰劑(Non-inferior)的研究,這邊定義以風險小於1.3倍以下作為達到「不輸於」安慰劑的標準。如果心血管風險大於1.8倍以上,藥物必須下市。

不是作為心衰竭治療

雖然在所有SGLT2抑制劑的心血管安全研究都顯示出對於心衰竭住院事件有明顯改善的好處,然而,這些研究都是以「進入實驗後到第一次發生心衰竭住院事件」的風險做評估,而非以治療心衰竭作為研究設計。因此,並不能說SGLT2抑制劑具有治療心衰竭的效果,只能說有預防心衰竭住院的好處。

與其他SGLT2抑制劑異同

在Empagliflozin的EMPA-REG研究中,所收集的實驗對象,99%在進入研究前罹患有心血管疾病;在Canagliflozin的CANVAS研究中,65.6%事前有心血管疾病,剩下的34.6%有兩個以上的心血管疾病風險因子;而這次的DECLARE病患,包含著較少的已知心血管疾病患者。因此,DECLARE的研究結果更具有廣泛性。三個SGLT2抑制劑的心血管研究報告整理如下表,左右滑動可看到詳細資料

EMPA-REG

CANVAS

DECLARE

Drug

Empagliflozin

Canagliflozin

Dapagliflozin

Patient

99% CVD

65.6% CVD
34.4%  High CV risk

40.6% ASCVD
59.4% High CV risk

Number

7,020

10,142

17,160

Duration

3.1 yrs

3.6 wks

4.2 yrs

CV death

0.62

0.87

0.98

Nonfatal MI

0.87

0.85

0.89

Nonfatl Stroke

1.24

0.90

1.01

3P MACE

0.86

0.86

0.93

Hosp. for HF

0.65

0.67

0.87

Weight reduction

-1.4kg

-1.60kg

-1.8kg

HbA1C

-0.54~0.60%

-0.58%

-0.42%

EMPA-REG和CANVAS研究中,平均追蹤時間在4年以內。而DECLARE的平均追蹤時間長達4.2年,代表著DECLARE研究具有更長期的效果。與EMPA-REG研究的7,020人,CANVAS研究的10,142人相比,DECLARE研究對象累積達17,160人,超過1500個心血管事件發生以及900個心血管死亡或是心衰竭住院事件,更能反映出Dapagliflozin在心血管保護的好處。

在EMPA-REG研究中,Empagliflozin會增加兩成缺血性腦中風事件(統計學無差異);CANVAS研究中,Canagliflozin會增加截肢以及骨折風險。然而,DECLARE中並未觀察到有類似的風險增加。這暗示著Dapagliflozin相較來說可能更為安全。

與GLP1類似物相比

在SGLT2抑制劑的三個主要心血管事件研究中,最大特色在於心衰竭風險明顯減少三成多,而在EMPA-REG更能看到心血管死亡的減少,這暗示著SGLT2抑制劑的保護心血管好處,可能是出自於心衰竭的部分,而且SGLT2抑制劑在呈現保護心血管安全的生存曲線中,在使用藥物半年至一年之間,即呈現出風險下降的差異;而GLP1類似物中,有心血管保護好處的藥物,則觀察到比較多心血管阻塞改善(心肌梗塞,缺血性腦中風)的改善好處,而GLP1類似物的心血管安全的生存曲線中,在實驗的後期才逐漸呈現下降風險的差異。這暗示著,SGLT2抑制劑和GLP1類似物,對於心血管保護的好處是來自於不同機轉。在這樣的前提之下,當SGLT2抑制劑與GLP1類似物併用時,對於心血管的保護好處是可能有累加效果(1+1>1的好處)。不過,這部分的推論還需要更多的研究證明。SGLT2抑制劑以及有心血管保護好處的GLP1類似物的研究報告整理如下表格,左右滑動可看到詳細資料:

EMPA-REG

CANVAS

DECLARE

LEADER

SUSTAIN-6

HARMONY

Drug

Empagliflozin

Canagliflozin

Dapagliflozin

Liraglutide

Semaglutide

Albiglutide

Patient

99% CVD

65.6% CVD
34.4%High CV risk

40.6% CVD

59.4%High CV risk

81.3% CVD
18.7%High CV risk

83% CVD

17%High CV risk

100% CVD

Number

7,020

10,142

17,160

9,340

3,297

9,463

Duration

3.1 yrs

3.6 yrs

4.2 yrs

3.84 yrs

2.1 yrs

1.6 yrs

CV death

0.62

0.87

0.98

0.78

0.98

0.93

Nonfatal MI

0.87

0.85

0.89

0.88

0.74

0.75

Nonfatl Stroke

1.24

0.90

1.01

0.89

0.61

0.86

3P MACE

0.86

0.86

0.93

0.87

0.74

0.78

Hosp. for HF

0.65

0.67

0.87

0.87

1.11

0.85

Weight reduction

-1.4kg

-1.60kg

-1.8kg

-2.3kg

-2.9~-4.3kg

-0.83kg

HbA1C

-0.54~0.60%

-0.58%

-0.42%

-0.40%

-0.7~1.0%

-0.52%

對治療指引的影響

在今年的美國糖尿病學會與中華民國糖尿病學會發布的治療指引,以及美國糖尿病學會與歐洲糖尿病學會的共同指引中,針對糖尿病患者的二線用藥建議,是建議在有心血管疾病或是心血管疾病高風險的患者,才考慮優先SGLT2抑制劑。然而,DECLARE的研究對象是第二型糖尿病患者包含一個以上的心血管風險因子,這是否暗示著,Dapagliflozin的使用,可以更廣泛使用?甚至作為第二線用藥的首選用藥,一方面作為降血糖用藥,一方面同時降低心衰竭住院(一藥二用)。然而,這部分的改變,需要等待指引發布來做確認。但是從DECLARE的研究結果,可以期待SGLT2抑制劑在未來這幾年的糖尿病治療中,將有更重要的地位。

結論

在第二型糖尿病患者使用Dapagliflozin達4.2年時間,不會改變主要心血管事件風險(3P-MACE),但是可以減少27%心衰竭事件風險,以及改善腎臟預後的好處。

參考資料

  1. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes

註1

本實驗的心血管風險因子定義為沒有已知心血管疾病,但是有兩個以上的條件者才納入研究:男性大於55歲或是女性大於60歲以上,同時有以下一項以上條件:血脂異常(低密度膽固醇最近12個月有大於130mg/dL或是開立膽固醇用藥Statin),血壓大於140/90mmHg或是開立血壓用藥,吸菸。

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