在針對糖尿病患的心血管安全實驗EMPA-REG，CANVAS以及DECLARE，以及針對腎臟病患的CREDENCE研究中，發現到SGLT2抑制劑在能降低心衰竭住院的風險。那麼，接下來的疑問就是，這類藥物能作為心衰竭治療的藥物嗎？正在巴黎進行的歐洲心臟學會2019年年會發表的DAPA-HF研究發現，針對已減少左心室射出分率的心衰竭患者，不論是否有糖尿病，給予Dapagliflozin，降低心衰竭住院比例，心血管死亡事件以及改善生活品質。
研究設計
這個研究挑選左心室射出分率小於40%(LVEF<40%)的已減少左心室射出分率心衰竭患者(EFrHF)，分別給予每日10mg的Dapagliflozin或是安慰劑，觀察在主要心血管預後(心血管死亡，心衰竭住院或是緊急心衰竭事件)的差異。
研究結果
總共有4,744名患者進入實驗，有45%患者有糖尿病，41%有慢性腎病變，有94%使用Renin-angiotensin system抑制劑，有96%使用Beta-blocker，71%使用Mineralorticoid Receptor Antagonistt，11%使用Sacubitril/Valsartan(Entresto)。分別給予每日最高10mg的Dapagliflozin或是安慰劑，檢視治療效果。
在24個月的治療達到了主要預後設定的目標。與安慰劑組相比，使用Dapagliflozon組減少了26%主要事件預後，30%心衰竭惡化事件，30%心衰竭住院事件，18%心血管死亡事件。同時也降低了17%整體死亡率。
除了降低心血管的風險外，使用Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire來評估心衰竭症狀改善程度時，Dapagliflozin組在8個月的治療後也下降了2.8分的評分。
在次族群分析部分，有糖尿病與沒有糖尿病的患者在主要預後沒有差異。使用最新的心衰竭用藥Entresto與否也不影響主要預後。
討論
這是第一個針對心衰竭的患者使用SLG2抑制劑治療心衰竭的研究，這樣的研究成果意味著SGL2抑制劑不僅僅是作為控制血糖的藥物，這個藥物本身也可以直接治療心衰竭的患者。
在2015年針對第二型糖尿病的EMPA-REG研究中，發現SGLT2抑制劑Empagliflozin可以降低糖尿病同時併發有粥狀動脈硬化心血管疾病的患者的心衰竭住院風險35%。在同樣針對第二型糖尿病的另外兩個SGLT2抑制劑的CANVAS和DECLARE TIMI的心血管安全研究，也發現到使用Canagliflozin和Dapagliflozin可以下降33%和27%的心衰竭住院風險。在糖尿病患者同時併發心血管疾病或是心血管疾病高風險，使用SGLT2抑制劑有改善心衰竭好處。但是這樣的好處是否適用在其他類別的患者？
今年6月發表的CREDENCE研究，針對糖尿病腎病變的患者，使用Canagliflozin，一樣能下降39%的心衰竭風險。SGLT2抑制劑並不只是針對具有心血管疾病的患者有治療心衰竭的好處，針對糖尿病腎病變患者，也有一樣的好處。
DAPA-HF是第一個明確指出SGLT2抑制劑的治療心衰竭好處的研究。在這個研究中，所有患者都是確診有已減少左心室射出分率心衰竭患者的患者，而且不分是否糖尿病與否都有成效。代表SGLT2抑制劑類藥物的改善是獨立在控糖效果之外的結果。
關於SGLT2抑制劑的心衰竭研究報告結果，整理如下表格：
DAPA-HF | EMPA-REG | CANVAS | DECLARE-TIMI 58 | CREDENCE | |
| 藥物 | Dapagliflozin | Empagliflozin | Canagliflozin | Dapagliflozin | Canagliflozin |
對象 | 4,744 | 7,020 | 10,142 | 17,160 | 4,401 |
人數 | 100% EFrHF, 45% T2DM, 41% CKD | 100% T2DM, 99% CVD, 10% HF, | 100% T2DM, 65.6% CVD, 34.4% High CV risk | 100% T2DM, 40.6% ASCVD, 59.4% High CV risk | 100% T2DM, 100% DKD, |
進行時間 | 24 months | 3.1 yrs | 188.2 wks | 4.2 yrs | 2.62 yrs |
主要預後定義 | CV death, Hosp. for HF, urgent HF event | CV death, Nonfatal MI, nonfatal Stroke | CV death, Nonfatal MI, nonfatal Stroke | CV death, Nonfatal MI, nonfatal Stroke | ESRD, Kidney transplant, Cr double, Renal death, CV death |
主要預後結果 | HR: 0.74 (95% CI: 0.65-0.85) | HR: 0.74 (95% CI: 0.74-0.99) | HR: 0.86 (95% CI: 0.75-0.97) | HR: 0.93 (95% CI: 0.84-1.03) | 0.70 (95% CI: 0.59-0.82) |
心衰竭住院發生率(安慰劑組) | 13.4% | 14.5次/1000人年 | 8.68次/1000人年 | 8.5/1000人年 | 25.3次/1000人-年 |
心衰竭住院風險 | HR: 0.70 (95% CI: 0.59-0.83) | HR: 0.65 (95% CI: 0.50-0.85) | HR: 0.67 (95% CI: 0.52-0.87) | HR: 0.73 (95% CI: 0.61-0.88) | HR: 0.61 (95% CI: 0.47-0.80) |
心血管死亡發生率(安慰劑組) | 11.5% | 20.2次/1000人年 | 12.84次/1000人年 | 7.1次/1000人年 | 24.4/100人-年 |
心血管死亡風險 | HR: 0.82 (95% CI: 0.69-0.98) | HR: 0.62 (95% CI: 0.49-0.77) | HR: 0.87 (95% CI: 0.72-1.06) | HR: 0.98 (95% CI: 0.82-1.17) | HR: 0.78 (95C CI: 0.61-1.00) |
DAPA-HF的多數患者都已經在使用ACEi/ARB，Beta blocker，這已經是目前常用的治療心衰竭的藥物。而在使用Entresto的患者，也有著一樣改善心衰竭的好處。SGLT2抑制劑的改善心衰竭好處，是獨立在目前已知的心衰竭藥物機轉之外，而且合併使用治療仍然有效。
從生存曲線來看，DAPA-HF的主要預後在開始使用的第一個月，使用Dapagliflozin組就與安慰劑組拉開差距，而且持續24個月都保持著明顯差距。這意味著SGLT2抑制劑的改善心衰竭好處，並不是透過改善長期的健康指標(譬如醣化血色素，血脂，體重等因素)達到改善心衰竭好處，而是透過可立即改善的指標(譬如血行動力Hemodynamic status)等方式治療心衰竭。但是詳細的機轉，仍有待進一步的研究資料。
目前Dapagliflozin在台灣的健保給付上，只有核准在難以用前線的血糖藥物控制的糖尿病患才能使用，尚無法使用在心衰竭的患者。但是台灣對於仿單標示外使用(off-label use)，只要符合醫學原理和藥理，告知副作用以及安全性，仍然可以使用。因此在現階段，如果在台灣要開立給心衰竭患者，必須以仿單標示外，以自費的方式開立。
結論
針對已減少左心室射出分率的心衰竭患者，使用每日最高10mg的Dapagliflozin，可改善心衰竭事件以及症狀。
參考資料
1. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction
2. DAPA HF: Dapagliflozin Offers New HF Therapy, Even Sans Diabetes
