在上一篇文章「關於「對第二型糖尿病有實際療效的藥物」的諸多錯誤」的一文中，有朋友詢問，那是否糖尿病的血糖控制，體重控制，與心血管疾病沒有關聯呢？不需要好好控制血糖體重？
先說結論：在糖尿病患者來說，基本上將血糖控制到醣化血色素小於7.0%，將體重減下來，對於心血管疾病是有幫忙。但是是否要降到更低的6.5%以下，則依個別狀況而定。罹病時間短，生活品質好，共病症少的糖尿病患者，適合積極將血糖控制到6.5%；但是罹病時間長，生活品質差，共病症多的糖尿病患者，控制到7%就好。使用Empagliflozin, Liraglutide, Semaglutide, 或是Canagliflozin於高風險的糖尿病患者，能進一步下降心血管疾病風險。
定義
在開始的時候，我們先做基本定義。
心血管疾病在這邊指的是非致命中風，非致命心肌梗塞，心衰竭住院，以及因心血管疾病死亡等疾病的總和。
標準的血糖控制指的是將醣化血色素控制到7.0%或更低的目標，以及7.0%所對應的空腹及飯後血糖。
積極的血糖控制指的是將醣化血色素控制到6.5%或更低的目標，以及6.5%所對應的空腹及飯後血糖。
同時，在這邊要聲明，糖尿病的慢性併發症，牽涉到小血管病變，包括眼底病變，腎病變，神經病變，以及大血管病變，包括上述的心血管疾病以及周邊血管病變。在小血管病變部分，積極的血糖控制能改善未來發生小血管病變的發生率。但是在大血管病變部分，有很多的故事可講，在本文中將專心討論糖尿病與心血管疾病的關係。
基本控制目標
在2010年時，Katarina Eeg-Olofsson醫師以瑞典的糖尿病資料庫做研究，發現糖尿病患者，以7.0%為標準，每往上增加1%的醣化血色素，約增加10%的各種心血管疾病風險(1)。這代表著將血糖控制到7.0%這樣的標準目標，就能降低心血管風險。但是在7.0%以下的標準，心血管疾病的風險並不會再近一步減少。甚至在2年後美國糖尿病學會上，Katarina Eeg-Olofsson醫師以同樣的資料庫發現將糖化血色素從7.8%降到7.0%(2)，能下降45%的心血管死亡率。在包括其他的研究在內，這些研究建立了將醣化血色素控制在7.0%以下，能降低心血管疾病的基礎。
然而，糖尿病的診斷條件之一是醣化血色素大於6.5%。前面提到，將醣化血色素降到7.0%可以降低心血管疾病風險，那麼，降到6.5%有幫忙嗎？
UKPDS
英國於1970年代開始的UKPDS，將新診斷的第二型糖尿病患者分成兩組，一組控制在空腹血糖270mg/dL以下，另一組為積極治療組，將空腹血糖控制在108mg/dL以下。空腹108以下，將近於醣化血色素控制在6.5%以下的程度。UKPDS的研究，進行了17年的治療後，在實驗結束後又持續追蹤9年的時間。在治療結束時，積極控制組的心血管事件略低，但是沒有統計上的差異。然而次族群的分析發現，在過重的糖尿病病患（>120%理想體重）中，使用Metformin的組別，發生心血管事件的風險較低。然而，在更長期的後續追蹤時，卻發現，積極控制組的心血管風險降低，心肌梗塞減少了15%，整體死亡率減少了13%(3)。這暗示著將血糖積極控制好，在短時間會對心血管有點好處，但是在更長的時間來說，會有明顯的保護效果。這樣的效果，叫做餘蔭效應（Legacy effect）。
ADVANCE/VADT
然而，2008年時，兩個大型的研究，ADVANCE（Action in Diabetes and Vascular Disease–Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation）和VADT（Veterans Affairs Diabetes Trial）都指出，積極的血糖控制，並沒有辦法改善心血管疾病的危險(4)。
ACCORD
甚至，在ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）研究(4)，以有心血管疾病的糖尿病患者，或是有一項以上心血管疾病風險的糖尿病患者，進行積極的血糖控制，將醣化血色素降到6.0%以下的研究。結果發現，整體死亡率和心血管死亡率居然都增加。這樣的結果嚇到研究者，ACCORD研究也因為造成患者的死亡率增加，而提早結束。
初步結論
從UKPDS，ADVANCE，VADT，ACCORD的研究可以發現，在沒有心血管疾病或是沒有心血管疾病風險的糖尿病患者，進行積極的血糖控制，將血糖控制在6.5%以下，並不會降低心血管風險。只有在新診斷的時期，就進行積極的血糖治療，將血糖控制在6.5%以下，才有辦法在10多年後的未來降低心血管疾病風險。而如果糖尿病患者有心血管疾病或是心血管疾病風險，進行積極的血糖控制，將血糖控制在6.5%以下或更低，反而可能會增加患者的死亡率。
而在這些研究中，最主要的治療方式是以藥物為主，在生活習慣方面僅僅用標準治療建議。如果患者進行非常積極的生活習慣改變，不僅僅下降血糖，同時也控制體重，那結果會如何呢？
LOOK AHEAD
在2013年的時候，LOOK AHEAD（Action for Health Diabetes）發表研究結果(5)。針對過重或是肥胖的糖尿病患者，進行非常積極的生活習慣改變，積極控制組在第一年將體重減少8.6%，在9.6年時仍減少6.0%，而對照組在第一年減少0.7%，9.6年時減少3.5%，而醣化血色素，積極組別也比對照組平均少了0.22%。在將近10年的時間，仍然減少了6%體重以及0.22%1的醣化血色素，是非常積極的生活習慣介入，但是這個研究卻在做到9.6年時就結束。因為研究結果發現，進行積極控制組的心血管疾病發生率，並沒有明顯改善，與對照組無差異。當然，這不代表積極生活改變就毫無幫忙，積極控制組的體適能，腰圍，腎功能惡化速度，眼底病變等等，都比控制組好很多。
但是，在上個月，2017年7月，LOOK AHEAD研究有了案外案(6)。利用機器學習的方式去分析資料，將這個研究中的研究者區分成起始的醣化血色素大於6.8%或是小於6.8%，以及以自我健康評估問卷Short-Form health survey（SF-36）區分高分48分以上以及48以下。結果發現，起始醣化血色素>6.8%，或是小於6.8%同時SF-36分數大於48分者，積極生活控制可以下降心血管疾病的絕對風險3.46%，而起始醣化血色素小於6.8%同時SF-36分數低於48分者，積極生活控制會增加心血管疾病的絕對風險7.41%。
第二次結論
到2013年為止的研究結果，可以做出簡單的結論，將血糖控制在醣化血色素7.0%，可以降低心血管疾病風險。但是將醣化血色素積極降到更低，低於6.5%或是更低時，只有很少數的狀況下，譬如UKPDS的新診斷糖尿病患者，進行10年以上的觀察，才能看到對心血管疾病的好處。在大部分的狀況下，是無法改善心血管疾病風險；甚至在有心血管疾病，或是心血管疾病風險的糖尿病患者，反而會增加死亡率。
在2013年到2015年間，這樣的問題困擾著糖尿病界的醫師，難道降低糖尿病患者的心血管疾病，已經走到瓶頸了嗎？心血管疾病，不管是中風，心肌梗塞，或是心血管死亡，都會對患者和家屬造成嚴重的傷害甚至死亡。是否醫界們已經無藥可施了呢？
新藥物出場
故事當然不是如此，在2015年秋季的歐洲糖尿病學會的年會上，EMPA-REG研究有著振奮人心的新聞：新的血糖藥物，SGLT2抑制劑，Empagliflozin，針對已經發生心血管疾病的糖尿病患者，這些患者在過去被認為是沒有辦法可以將心血管發生率再下降，而且未來幾年容易再次發生心血管疾病的高危險族群，居然可以下降14%1的心血管發生率(7)。這樣的結果簡直是嚇壞所有人：原本認為無藥可施的高危險族群，居然可以再把心血管風險降低。而且隔年2016年以Liraglutide所做的LEADER研究(8)，以Semaglutide所做的SUSTAIN-6研究(9)，以及今年以Canagliflozin所做的CANVAS/CANVAS-R研究(10)，都發現在高心血管疾病的糖尿病病患，居然還有藥物不但可以降低血糖和降低體重，還可以繼續下降心血管風險。
結論
所以，到目前為止，根據現在的醫學研究，在糖尿病病患和心血管疾病之間，我們可以做出幾點結論：
1.基本上至少要將血糖控制在醣化血色素7.0%以下，可以下降心血管疾病風險
2.針對新診斷的糖尿病患者，積極將醣化血色素控制在6.5%，在十幾年後能降低心血管疾病風險
3.針對新診斷又有過重（>120%理想體重）的糖尿病患者，使用Metformin加上積極血糖控制在醣化血色素6.5%以下，能下將心血管疾病風險
4.非新診斷的糖尿病患者，積極血糖控制看不到能改變心血管疾病的好處
5.有心血管疾病或是心血管疾病風險的糖尿病患者，積極血糖控制反而會造成心血管事件增加
6.過重或是肥胖的糖尿病患者，積極血糖和體重控制無法改善心血管疾病風險，但是在特定條件下可改善心血管疾病風險
7.有心血管疾病或是心血管疾病風險的糖尿病患者，使用Empagliflozin, Liraglutide, Semaglutide, Canagliflozin，可以下降心血管疾病風險
但是在這當中，還有很多疑問，為什麼糖尿病患者的心血管疾病風險那麼難改善呢？原因究竟為何？為何SGLT2抑制劑和GLP1類似物能下降心血管風險呢？如果併用，能不能進一步改善更多的心血管疾病風險？這些都還有待更多的研究來揭曉。
參考資料
1. New aspects of HbA1c as a risk factor for cardiovascular diseases in type 2 diabetes: an observational study from the Swedish National Diabetes Register (NDR).
2. ADA: Glycemic Control Reduces CV Risk
3. UKPDS and the Legacy Effect
4. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials
5. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes
6. Targeting weight loss interventions to reduce cardiovascular complications of type 2 diabetes: a machine learning-based post-hoc analysis of heterogeneous treatment effects in the Look AHEAD trial
7. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes
8. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
9. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes
10. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes
