在Linagliptin的CAROLINA心血管安全報告發表之後，DPP4抑制劑的心血管安全研究已經告一段落。目前台灣已上市的五種DPP4抑制劑，除了Vildagliptin(Galvus)並沒有進行隨機雙盲的心血管安全研究報告外(Vildagliptin也沒打算在美國上市)，其他四種DPP4抑制劑都有心血管安全報告。另外，還有一種罕見的DPP4抑制劑為武田的一週一次Trelagliptin，但是只在日本上市，因此沒有心血管安全報告。其中Liragliptin有安慰劑以及與SU類兩個研究，其他三個藥劑則是與安慰劑做比較，因此共有五篇心血管安全研究的報告。這次我們來深入探討這幾個心血管安全研究帶來的影響。
研究簡介
這五個心血管安全研究，Alogliptin的EXAMINE研究，發表於2013年的新英格蘭醫學期刊(參考資料1)，Saxagliptin的SAVOR-TIMI 53研究，發表於2013年的新英格蘭醫學期刊(參考資料2)，Sitagliptin的TECOS研究，發表於2015年的新英格蘭醫學期刊(參考資料3)，Liragliptin的CARMELINA發表於2019年的JAMA，以及Liragliptin的CAROLINA初步成果發表於美國糖尿病學會2019年年會上。這些研究都經過嚴謹的實驗設計並且通過各國人體試驗委員會核准後進行，並在頂尖醫學期刊經過同僚審核(peer-review)後發表，因此可信度是絕對沒問題。
心血管風險差異
在這五個研究中，參與研究的對象，都是具有高心血管疾病風險的病患，但是個別研究差異很大。EXAMINE的研究對象是在最近15到90天確診有急性冠狀動脈疾病(ACS)的患者，TECOS則是全數患者有心血管疾病，SAVOR-TIMI 53是78.4%有心血管疾病，CARMELINA是57%有心血管疾病且74%有腎病變，CAROLINA是34.5%有心血管疾病。以病患的差異來說，EXAMINE的對象是類似於心臟科病患於近期發生冠心症後出院在門診追蹤的患者；TECOS，SAVOR-TIMI 53和CARMELINA則是類似大醫院門診中有複雜心血管疾病患者(發生心肌梗塞，腦中風或是腎病變等在神經科/心臟科/腎臟科門診追蹤)；而CAROLINA比較類似於新診斷或是罹病不久，在一般診所追蹤的較輕微但是有心血管風險的患者。
因為對象的差異也導致發生率差異，EXAMINE的主要預後部分，安慰劑組有11.8%患者在1.5年發生主要心血管事件(換算100人年為7.87次)；TECOS的主要構成預後(包含心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性腦中風，因不穩定心絞痛住院)在安慰劑組為每100人年有3.82次；SAVOR-TIMI 53的安慰劑組在2.1年有7.2%發生主要心血管事件(換算100人年為3.42次)；CARMELINA的安慰劑組為每100人年有5.63次；CAROLINA的對照組(Glimepiride)在6.3年發生12%心血管事件(換算100人年為1.90次)。以安慰劑(對照組)的心血管事件發生率來說，Alogliptin的EXAMINE的發生率最高，再來是Linagliptin的CARMELINA，再來是Sitagliptin的TECOS和Saxagliptin的SAVOR-TIMI 53，最低風險者為Linagliptin的CAROLINA研究。
從跨越不同心血管風險的DPP4抑制劑的研究來看，DPP4抑制劑應該對於所有第二型糖尿病患者的心血管疾病風險(包含心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性腦中風)都是中性的，不會增加也不會減少心血管疾病風險。但是比較例外的是Saxagliptin，在SAVOR-TIMI 53研究中發現會顯著增加心衰竭住院風險27%，因此在使用時必須小心使用。另外，Vildagliptin以及日本獨有的Trelagliptin並未完成心血管研究，只能從其他DPP4抑制劑的心血管風險報告推論對於心血管風險應該也是中立。
關於DPP4抑制劑的心血管安全研究結果整理如下表1：
EXAMINE | SAVOR-TIMI 53 | TECOS | CARMELINA | CAROLINA | |
介入組 | Alogliptin | Saxagliptin | Sitagliptin | Linagliptin | Linagliptin |
對照組 | 安慰劑 | 安慰劑 | 安慰劑 | 安慰劑 | Glimepiride |
參加者人數 | 5,380 | 16,492 | 14,671 | 6,979 | 6,033 |
參加者心血管風險 | ACS in 15~90 days | 78.4% CVD | 100% CVD | 57% CVD, 74% CKD | 34.5% CVD, 19.3% CV risk |
開始研究時平均醣化血色素醣化血色素 | 8.0 % | 8.0 | 7.2% | 7.9% | 7.2% |
糖尿病罹病時間 | 7.2 yrs | 10.3 yrs | 11.6 yrs | 15.0 yrs | 6.2 yrs |
開始研究時平均年齡 | 61 y/o | 65.1 y/o | 65.5 y/o | 66.1 y/o | 64 y/o |
研究介入時間 | 1.5 yrs | 2.1 yrs | 3.0 yrs | 2.2 yrs | 6.3 yrs |
HR of CV death | 0.79 | 1.03 | 1.03 | 0.96 | 1.00 |
HR of Nonfatal MI | 1.08 | 0.95 *** | 0.95 ** | 1.15 | 1.01 |
HR of Nonfatal Stroke | 0.91 | 1.11 *** | 0.97 ** | 0.88 | 0.87 |
HR of 3P MACE | 0.96 | 1.00 | 0.98 * | 1.02 | 0.98 |
HR of Hospital for HF | No data | 1.27**** | 1.02 | 0.90 | 1.21 |
- TECOS研究中，主要構成結果(Primary composite outcome)包括了心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性腦中風，以及因為不穩定心絞痛住院。這邊取用的3P MACE為次要構成結果(Secondary composite outcome)
** TECOS研究中，心肌梗塞和腦中風都是包含致死性與非致死性的風險
** SAVOR-TIMI 53中，心肌梗塞和腦中風都是包含致死性與非致死性的風險
安全報告部分
另外，DPP4抑制劑這類以腸泌素為基礎的藥物，在動物實驗中觀察到會增加胰臟炎以及甲狀腺腫瘤的風險。但是在上市前的人體試驗，以及這些心血管安全研究中，都未觀察到有相關事件的風險增加。因此，對於DPP4抑制劑在這方面的風險，應該可以大幅放心。
同時，在這些DPP4抑制劑的心血管安全研究中，除了Saxagliptin的低血糖風險略高於安慰劑組(15.3% vs 13.4%)外，其他的安全性報告部分，DPP4抑制劑都和安慰劑組的發生率沒有差異。而LCAROLINA的研究中，Linagliptin相較於Glimepiride有更少的低血糖事件(2.34/100人年 vs 11.1/100人年)，並且能減少較多的體重(差異1.5kg)。這樣的結果，也與這些藥物的上市前研究相符合。
整體來說，DPP4抑制劑是相當安全的血糖藥。曾聽過一位外賓演講提到，相較於熱門的SGLT2抑制劑或是GLP1受體促效劑，開立DPP4抑制劑是很簡單的事：開立SGLT2抑制劑要衛教多喝水，注意泌尿道生殖器感染等問題；開立GLP1受體促效劑要教導注射事項。但是開立DPP4抑制劑只要提醒病患每天吃一顆，不用做什麼特別的藥物衛教，對於臨床團隊來說不太會增加太多的負擔。
對於指引的影響
DPP4抑制劑的心血管安全研究，會對於用藥的指引帶來多大的影響呢？這幾年熱門的SGLT2抑制劑以及GLP1受體促效劑，在心血管安全報告中有正面好處，但是對象多半是已經罹患心血管疾病或是有多項心血管風險的患者。也因此在美國糖尿病治療指引或是中華民國糖尿病學會的治療指引中，罹患有心血管疾病或是高風險者，應該優先考慮這類藥物。然而，這些患者只佔所有糖尿病的一部分，仍然有多數的患者是沒有罹患心血管疾病或是低心血管疾病風險，而這些患者比較會在一般診所或是醫院的新陳代謝科或是家醫科門診就醫。這時候，安全性高的DPP4抑制劑，會有增重風險和水腫風險但是不易低血糖的TZD，或是容易低血糖容易增重但是價格便宜的SU類，就會被列為在Metformin治療無法達標後的二線用藥考量。這時候，你的考量點會是甚麼呢？也許這值得討論。
下圖1為中華民國糖尿病學會在2019年4月修改的高血糖處理流程圖。除了有心腎共病症建議優先使用TZD，SGLT2抑制劑或是GLP1受體促效劑外，中華民國糖尿病學會的二線用藥建議是請臨床照護團隊依病患的狀況考量來開立。
下圖2是美國糖尿病學會在2019年3月修改的2019年度藥物治療流程。在有已知冠狀動脈心血管疾病或是慢性腎病變時，優先考慮SGLT2抑制劑或是GLP1受體促效劑；排除上述狀況後，考慮降低低血糖風險時，考慮DPP4抑制劑，GLP1受體促效劑，SGLT2抑制劑或是TZD類；如果有減重需求，考慮SGLT2抑制劑或是GLP1受體促效劑，如果這兩者無效或是無法使用等狀況，考慮使用DPP4抑制劑；在排除心血管疾病，低血糖，體重的需求後，最後以價格考量時，則考慮SU或是TZD這類藥物。
下表2是目前台灣已獲得藥證的DPP4抑制劑的藥物整理
成分 | Sitagliptin | Saxagliptin | Vildagliptin | Linagliptin | Alogliptin |
英文藥名 | Januvia | Onglyze | Galvus | Trajenta | Nesina |
中文藥名 | 佳糖維 | 昂格莎 | 高糖優適 | 糖漸平 | 耐適糖 |
劑量 | 50mg, 100mg | 2.5mg, 5mg | 50mg | 5mg | 6.25mg, 12.5mg, 25mg |
腎功能調整 | eGFR>45, 100mg eGFR 30~45 50mg QD eGFR<30 或是透析患者 25mg QD | eGFR>=45, 5mg QD eGFR<45或是血液透析患者, 2.5mg QD(血液透析者在血液透析後給藥) | eGFR>=50, 50mg BID eGFR<50或是透析患者, 50mg QD | 腎功能不全不用調整劑量 | eGFR 30~60: 12.5mg QD eGFR<30或是透析患者 6.25mg QD |
肝功能調整 | 肝功能不全不用調整劑量 | 肝功能不全不用調整劑量 | AST/ALT大於正常值3倍上限不建議使用 | 肝功能不全不用調整劑量 | 肝功能不全不用調整劑量 |
健保規範
在目前健保規範中，已經大幅放寬DPP4抑制劑的使用條件。只要在使用最大耐受劑量的metformin後血糖未達標，即可使用DPP4抑制劑。下圖3擷取自健保署最近的用藥規範。在目前臨床照護中，根據近期所聽聞到的其他醫師們對於健保核刪部分，只要符合健保規範，很少有被核刪的狀況。
結論
DPP4抑制劑對於心血管疾病高危險群的糖尿病患來說，在心血管安全事件與安慰劑或是SU類血糖藥相比是中立的，不會增加心血管疾病風險，但是也沒有額外的保護心血管的好處。
參考資料
1. W.B. White, et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM. 2013; 369(14):1327-1335
2. B.M. Scirica,et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. NEJM. 2013;369(14):1317-1326
3. J.B. Green, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. NEJM. 2015;373(3):232-242
4. J. Rosenstock, et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk. JAMA 2019;321(1):69-79
