在2007年糖尿病用藥Rosiglitazone有疑似增加心血管風險的報告後，後續上市的降糖藥都要做心血管安全性報告。在這幾年報告顯示，SGLT2抑制劑和部分的GLP1受體促效劑使用在糖尿病患，能降低心血管風險或是心血管死亡。於本週美國糖尿病學會年會以及著名醫學期刊刺胳針同步發表的GLP1受體促效劑，Dulaglutide心血管研究報告REWIND(Research cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes)顯示，使用一週一次的Dulaglutide長達5.4年，能降低12%的整體心血管風險。

研究設計

這個研究挑選了9901位來自24個的大於50歲的第二型糖尿病患者，進入實驗的條件包括醣化血色素小於等於9.5%，使用降血糖藥物治療三個月以上穩定，並且50歲以上有已知心血管疾病或是大於55歲有亞臨床心血管疾病或是大於60歲以上有兩個以上心血管風險因子。在接受標準化的糖尿病治療下，分別加上一週一次，1.5mg的Dulaglutide，或是安慰劑，並且可以調整背景血糖用藥下盡量達到患者當地最好的糖尿病照顧。

主要預後(Primary outcome)為進入實驗後發生第一次心血管事件，包括心血管死亡，非死亡性心肌梗以及非死亡性腦中風。

次要預後(Secondary outcome)為進入實驗後發生以下各種事件，包括微血管病變，第一次發生不穩定心絞痛住院，發生第一次心血管死亡或是非死亡性心肌梗塞或是非死亡性腦中風，第一次發生整體死亡，或是發生心衰竭住院或是心衰竭至門診看診等事件。

結果

這些患者平均罹患糖尿病時間大於10年，進入實驗時的平均醣化血色素為7.3%，平均追蹤時間5.4年。其中有31.5%有已知心血管疾病(包括心肌梗塞，缺血性腦中風，不穩定心絞痛或是血管阻塞做過血管重建revascularization，因缺血性問題住院，或曾有心肌缺血紀錄等)。有25%的病患進入研究前醣化血色素<6.6%，有25%患者醣化血色素>8.1%。

在主要預後部分，使用每週一次的Dulaglutide 1.5mg，相較於安慰劑，可降低12%整體心血管事件機率（HR: 0.88, 95% CI: 0.79-0.99, p=0.026），其中非死亡腦中風明顯下降24%風險（HR: 0.76, 95% CI: 0.61-0.95, p=0.017），而心血管死亡（HR: 0.95, 95% CI: 0.78-1.06, p=0.21）與非死亡心肌梗塞（HR: 0.96, 95% CI: 0.79-1.16, p=0.65）在統計學上無顯著差異。在主要心血管事件預後，可參考下圖擷取自原論文的生存曲線變化：

在次要預後部分，使用Dulaglutide對於腎病變能下降15%風險（HR: 0.85, 95% CI: 0.77-0.93, p=0.0004），在心衰竭住院，不穩定心絞痛住院，整體死亡率，眼底病變等並沒有顯著差異。

討論

GLP1受體促效劑在化學結構上分成兩大類，一類是以美國毒蜥(Gila Monster)口水的萃取物Exendin-4為基礎所研發的成分，這類GLP1受體促效劑與人體GLP1約50%結構相似，包括了Exenatide(短效型Byetta以及一週一次的Bydureon)以及Lixisenatide這些以enatide字尾結尾的藥物；另一類為以人體GLP1為基礎的成分，90%以上的結構與人體GLP1相似，包括了Liraglutide，Semaglutide，Albiglutide，Dulaglutide等以Glutide結尾的藥物。在治療糖尿病本身的成效，這兩大類藥物都能有效下降醣化血色素，降低體重以及不容易低血糖的特色。但是在糖尿病患的心血管事件風險上，卻有著不同的表現。Exendin-4為基礎的GLP1受體促效劑，對於心血管風險不好也不壞，只有中性的風險。而GLP1為基礎的GLP1受體促效劑，則明顯都有改善心血管風險的好處。GLP1受體促效劑的心血管風險評估試驗，整理的結果如下表，左右滑動可看到詳細資料：

與其他GLP1為基礎的GLP1受體促效劑的心血管研究相比，這次REWIND的對象在進入研究前有心血管疾病的比例較少，平均罹病時間長（9.5年），有25%的病患在進入研究前的醣化血色素<6.6%。代表著這群病患與之前的GLP1受體促效劑的患者相對狀況更好。以主要預後來看，REWIND研究的安慰劑組別每千人年的發生率為2.66，Liraglutide的LEADER研究的安慰劑組別每千人年的發生率為3.9，Semaglutide的SUSTAIN-6研究的安慰劑組別每千人年的發生率為4.44，Albiglutide的HARMONY研究的安慰劑組別每千人年的發生率為5.87。這代表著Dulaglutide在REWIND研究中，患者在進入研究前的心血管事件嚴重程度相對較低，使用Dulaglutide對於心血管風險的初級預防與次級預防有一樣的效果。

除此之外，REWIND研究與其他GLP1受體促效劑的心血管研究也有不同。其他的研究設計目標為該藥物與安慰劑相比，在心血管疾病風險有不輸於（non-inferior）安慰劑的效果。而REWIND則是設計為Dulaglutide優於安慰劑。

而REWIND研究長達5.4年，比其他GLP1受體促效劑的1.6到3.8年研究時間長。在較長的研究時間下，Dulaglutide仍有持續較低的心血管風險，較輕的體重和較佳的醣化血色素，這代表GLP1受體促效劑的效果能持續維持到5年以上的時間。

REWIND研究另一個有趣的地方在於，有1/4的病患醣化血色素在6.6%以下，低於一般建議的7.0%以下。這些患者在一般的照護中其實不一定會考慮使用GLP1受體促效劑來達到更好的血糖控制。但是REWIND研究顯示，即便是這種控制良好的患者，加上GLP1受體促效劑也有降低心血管風險的好處。

在過去的UKPDS和DCCT研究發現，剛罹患糖尿病初期，透過積極的血糖控制能降低心血管事件風險。但是在ADVANCE，ACCORD，VADT研究中發現，罹患糖尿病一段時間後，積極的血糖控制，能降低小血管事件，譬如腎病變，眼底病變等風險，但是沒有辦法降低心血管事件的風險。在這些長期罹患糖尿病的患者，血糖的治療策略，除了血糖控制達標外，選擇能降低心血管事件的藥物更為重要。

GLP1受體促效劑和SGLT2抑制劑是這幾年熱門的血糖藥物，一樣在控醣，降低體重，不易低血糖之外，都有降低心血管風險的好處。但是截至目前的資料來看，GLP1受體促效劑偏向以心肌梗塞，腦中風等血管栓塞相關的事件，而SGLT2抑制劑偏向心衰竭方面的事件，這樣的差異應該與這兩類藥物的作用機轉差異有關。也因此，兩者藥物合併使用，也許是未來的治療趨勢。

國內現況

Dulaglutide引進台灣已經多年，以Trulicity(易週糖)的名字在台上市。他的針劑設計為一隻針劑為一週一次使用，注射後就拋棄的模式。相較於其他注射型的血糖藥，操作更加方便。目前Dulaglutide給付價一隻將近1,000元，屬於昂貴的血糖藥物，有嚴格的給付規範，如下敘述：
1. 限用於已接受過最大耐受劑量的metformin及/或sulfonylurea類藥物仍無法 理想控制血糖之第二型糖尿病患者。
2. 當患者已接受口服降血糖藥物，及/或基礎胰島素治療仍未達理想血糖控制時，與口服降血糖藥物及/或基礎胰島素併用。
3.本藥品不得與DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑併用。

結論

使用一週一次的Dulaglutide 1.5mg在有心血管疾病或是心血管疾病高風險群的第二型糖尿病患者_5.4年，可降低12%的主要心血管事件風險。

相關連結

1. Liraglutide降低糖尿病患者心血管疾病風險
2. Semaglutide降低糖尿病患者心血管風險
3. Albiglutide能降低糖尿病患者心血管事件風險

參考資料

1. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial