排糖藥SGLT2抑制劑於糖尿病患者的心血管安全研究中顯示有治療心衰竭的潛力，而Dapagliflozin在DAPA-HF中顯示針對心衰竭患者，不論是否有糖尿病，都能改善心衰竭住院的風險。那其他的藥物是否也有類似好處呢？在近期於歐洲心臟學會（ESC）年會與新英格蘭醫學期刊同步發表的EMPEROR-Reduced研究顯示，針對已減少左心室射出分率（EFrHF）患者，給予Empagliflozin每日10mg的劑量16個月的時間，可降低25%心衰竭住院和心血管死亡風險，而最大好處是因為降低30%心衰竭住院的風險。
研究設計
這個研究由百靈佳和禮來公司支持，在20個國家520個中心舉行。實驗對象需符合以下條件：大於18歲以上且心衰竭分級在II，III或是IV且伴隨左心室射出分率小於40%以上，並且必須同時已經接受完整的心衰竭治療藥物。
為了挑選出有嚴重心衰竭事件，實驗對象必須符合以下條件：在左心室射出分率30%以上的患者，必須在過去12個月有心衰竭住院病史或是NT-proBNP在左心室射出分率介於31-35%者必須高於1000pg/mL或是在左心室射出分率介於36-40%患者必須高於2500pg/mL以上，或是在左心室30%以下者，必須高於600pg/mL。
這些患者分別給予每日10mg的Empagliflozin或是安慰劑。
研究結果
總共有3730名患者進入隨機分派，半數（49.8%）有糖尿病，73%的左心室射出分率小於30%，79%的NT-proBNP大於1000pg/mL，48%的腎絲球過濾率小於60mL/min。
主要預後為心衰竭住院以及心血管死亡的風險差異。在安慰劑組，總共有462件，24.7%主要預後，在Empagliflozin組為361件，19.4%。使用Empagliflozin可以降低25%風險（95% CI: 0.65-0.86, p<0.001）。在第一次心衰竭住院部分，使用Empagliflozin降低31%風險（13.2% vs 18.3%, HR: 0.69, 95% CI: 0.59-0.81），而心血管死亡部分只有降低8%風險（10.0% vs 10.8%, HR: 0.92, 95% CI: 0.75-1.12）。
在次要預後部分，總住院次數，腎絲球過濾率，生活品質等，都有明顯改善。
次族群分析部分，有罹患糖尿病和沒有罹患糖尿病，有無使用Neprilysin inhibitor(Entresto之類的藥），對於主要預後都有降低風險的好處。
討論
在一年前的歐洲心臟學會年會發表的DAPA-HF研究顯示，Dapagliflozin針對心衰竭患者，可以降低心血管死亡和心衰竭住院好處。而今年的Empagliflozin，也有類似的狀況。兩個SGLT2抑制劑針對心衰竭的患者，都可以降低約1/4的心衰竭住院或是心血管死亡風險，而且主要好處都在於降低3成的心衰竭住院風險，而心血管死亡風險則下降約1成到2成。
與DAPA-HF相比較，EMPEROR-Reduced患者的嚴重程度更高，在研究起始時，挑選的患者的條件就相對更嚴重，而從結果來看也是如此。DAPA-HF的心衰竭住院發生率為每1000人年9.8次，EMPEROR-Reduced為15.5次，這代表EMPEROR-Reduced者的治療困難度更高。但是有趣的是，兩者的心血管死亡率在統計上有差異，DAPA-HF者降低18%風險且95%信賴區間沒有跨過1，而EMPEROR-Rediced降低8%且95%信賴區間跨過1，代表Dapagliflozin相較於Empagliflozin來說，在心衰竭患者可以更有顯著降低心血管死亡的好處。
將SGLT2抑制劑針對心衰竭的大型研究，針對糖尿病患者的心血管安全報告，以及糖尿病腎病變的這幾個大型隨機雙盲研究合併來看，SGLT2抑制劑很明顯能降低30~40%的心衰竭住院風險，不管患者是心血管高風險的糖尿病患者，沒有糖尿病的心衰竭患者，有糖尿病的心衰竭患者，或是糖尿病腎病變的患者，所有的SGLT2抑制劑都有降低心衰竭風險的好處。但是在心血管死亡部分，只有DAPA-HF的Dapagliflozin，以及EMPA-REG的Empagliflozin，顯示出有降低心血管死亡的好處。在原本的SGLT2抑制劑的糖尿病患者心血管報告中，從DECLARE到CANVAS到EMPA-REG，隨著動脈硬化心血管疾病的患者所佔比例增加，心血管死亡風險改善的好處才顯示出來。但是VERTIS-CV的研究卻打破這樣的觀念，VERTIS-CV的患者100%都有動脈硬化心血管疾病，但是沒有觀察到心血管死亡好處。而DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究中，EMPEROR-Reduced研究中的心衰竭程度更嚴重，也沒有觀察到心血管死亡的好處。因此，SGLT2抑制劑對於心血管死亡的好處，可能是個別藥物在個別狀況才顯示出來，不是一致性的好處。
在糖尿病患的心血管安全報告研究進行時（EMPA-REG，CANVAS，DECLARE），有新的心衰竭藥物上市，包括Sacubitril/Valsartan(Entresto)，因此這類藥物是否影響到當時觀察到的心衰竭住院好處，處於未知的狀況。而後續的DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究，將這類藥物列入考量，且給予目前已知的心衰竭治療藥物，在次族群分析仍然觀察到有改善心衰竭住院的好處。這顯示SGLT2抑制劑這類藥物對於心衰竭住院的好處，是獨立於目前其他治療心衰竭的藥物之外，是屬於獨立的改善好處。
過去幾個關於SGLT2抑制劑的大型隨機雙盲研究，整理如下表，從左邊開始分別為以心衰竭為主的DAPA-HF和EMPER-Reduced研究，接下來是以糖尿病患的心血管安全研究，包括EMPA-REG，CANVAS，DECLARE以及VERTIS-CV，最後是以糖尿病腎病變的CREDENCE研究。這個整理的表格以心血管死亡和心衰竭住院為主，不包括腎病變和其他心血管事件的整理。因為VERTIS-CV的正式研究報告尚未發表，目前只能以美國糖尿病學會年會的公開資料做參考。因為表格資料很多，無法一頁完成，可在表格上左右滑動看到完整資料。
DAPA-HF | EMPEROR-Reduced | EMPA-REG | CANVAS | DECLARE-TIMI 58 | VERTIS-CV | CREDENCE | |
藥物 | Dapagliflozin | Empagliflozin | Empagliflozin | Canagliflozin | Dapagliflozin | Ertugliflozin | Canagliflozin |
對象 | 4,744 | 3,730 | 7,020 | 10,142 | 17,160 | 8,246 | 4,401 |
人數 | 100% EFrHF, 45% T2DM, 41% CKD | 100% EFrHF, 50% T2DM, 48% CKD | 100% T2DM, 99% CVD, 10% HF, | 100% T2DM, 65.6% CVD, 34.4% High CV risk | 100% T2DM, 40.6% ASCVD, 59.4% High CV risk | 100% T2DM, 99% ASCVD, 23.7% HF | 100% T2DM, 100% DKD, |
進行時間 | 24 months | 16 months | 3.1 yrs | 188.2 wks | 4.2 yrs | 3.0 yrs | 2.62 yrs |
主要預後定義 | CV death, Hosp. for HF, urgent HF event | CV death, Hospital. for HF | CV death, Nonfatal MI, nonfatal Stroke | CV death, Nonfatal MI, nonfatal Stroke | CV death, Nonfatal MI, nonfatal Stroke | CV death, Nonfatal MI, non fatal Stroke | ESRD, Kidney transplant, Cr double, Renal death, CV death |
主要預後結果 | HR: 0.74 (95% CI: 0.65-0.85) | HR: 0.75 (95% CI: 0.65-0.86) | HR: 0.74 (95% CI: 0.74-0.99) | HR: 0.86 (95% CI: 0.75-0.97) | HR: 0.93 (95% CI: 0.84-1.03) | HR: 0.97 (95% CI: 0.85-1.11) | 0.70 (95% CI: 0.59-0.82) |
心衰竭住院發生率(安慰劑組) | 13.4% | 18.3% | 14.5次/1000人年 | 8.68次/1000人年 | 8.5/1000人年 | 3.6% | 25.3次/1000人-年 |
心衰竭住院風險 | HR: 0.70 (95% CI: 0.59-0.83) | HR: 0.69 (95% CI: 0.59-0.81) | HR: 0.65 (95% CI: 0.50-0.85) | HR: 0.67 (95% CI: 0.52-0.87) | HR: 0.73 (95% CI: 0.61-0.88) | HR: 0.70 (95% CI: 0.54-0.90) | HR: 0.61 (95% CI: 0.47-0.80) |
心血管死亡發生率(安慰劑組) | 11.5% | 10.8% | 20.2次/1000人年 | 12.84次/1000人年 | 7.1次/1000人年 | 1.9% | 24.4/100人-年 |
心血管死亡風險 | HR: 0.82 (95% CI: 0.69-0.98) | HR: 0.92 (95% CI: 0.75-1.12) | HR: 0.62 (95% CI: 0.49-0.77) | HR: 0.87 (95% CI: 0.72-1.06) | HR: 0.98 (95% CI: 0.82-1.17) | 0.92 (95% CI: 0.77-1.11) | HR: 0.78 (95C CI: 0.61-1.00) |
結論
在罹患心衰竭患者，使用Empagliflozin可以降低心血管死亡或是心衰竭住院的風險。
