排糖藥Empagliflozin顯示有治療心衰竭的療效

排糖藥SGLT2抑制劑於糖尿病患者的心血管安全研究中顯示有治療心衰竭的潛力,而Dapagliflozin在DAPA-HF中顯示針對心衰竭患者,不論是否有糖尿病,都能改善心衰竭住院的風險。那其他的藥物是否也有類似好處呢?在近期於歐洲心臟學會(ESC)年會與新英格蘭醫學期刊同步發表的EMPEROR-Reduced研究顯示,針對已減少左心室射出分率(EFrHF)患者,給予Empagliflozin每日10mg的劑量16個月的時間,可降低25%心衰竭住院和心血管死亡風險,而最大好處是因為降低30%心衰竭住院的風險。
排糖藥Empagliflozin顯示有治療心衰竭的療效

研究設計

這個研究由百靈佳和禮來公司支持,在20個國家520個中心舉行。實驗對象需符合以下條件:大於18歲以上且心衰竭分級在II,III或是IV且伴隨左心室射出分率小於40%以上,並且必須同時已經接受完整的心衰竭治療藥物。

為了挑選出有嚴重心衰竭事件,實驗對象必須符合以下條件:在左心室射出分率30%以上的患者,必須在過去12個月有心衰竭住院病史或是NT-proBNP在左心室射出分率介於31-35%者必須高於1000pg/mL或是在左心室射出分率介於36-40%患者必須高於2500pg/mL以上,或是在左心室30%以下者,必須高於600pg/mL。

這些患者分別給予每日10mg的Empagliflozin或是安慰劑。

研究結果

總共有3730名患者進入隨機分派,半數(49.8%)有糖尿病,73%的左心室射出分率小於30%,79%的NT-proBNP大於1000pg/mL,48%的腎絲球過濾率小於60mL/min。

主要預後為心衰竭住院以及心血管死亡的風險差異。在安慰劑組,總共有462件,24.7%主要預後,在Empagliflozin組為361件,19.4%。使用Empagliflozin可以降低25%風險(95% CI: 0.65-0.86, p<0.001)。在第一次心衰竭住院部分,使用Empagliflozin降低31%風險(13.2% vs 18.3%, HR: 0.69, 95% CI: 0.59-0.81),而心血管死亡部分只有降低8%風險(10.0% vs 10.8%, HR: 0.92, 95% CI: 0.75-1.12)。

在次要預後部分,總住院次數,腎絲球過濾率,生活品質等,都有明顯改善。

次族群分析部分,有罹患糖尿病和沒有罹患糖尿病,有無使用Neprilysin inhibitor(Entresto之類的藥),對於主要預後都有降低風險的好處。

討論

在一年前的歐洲心臟學會年會發表的DAPA-HF研究顯示,Dapagliflozin針對心衰竭患者,可以降低心血管死亡和心衰竭住院好處。而今年的Empagliflozin,也有類似的狀況。兩個SGLT2抑制劑針對心衰竭的患者,都可以降低約1/4的心衰竭住院或是心血管死亡風險,而且主要好處都在於降低3成的心衰竭住院風險,而心血管死亡風險則下降約1成到2成。

與DAPA-HF相比較,EMPEROR-Reduced患者的嚴重程度更高,在研究起始時,挑選的患者的條件就相對更嚴重,而從結果來看也是如此。DAPA-HF的心衰竭住院發生率為每1000人年9.8次,EMPEROR-Reduced為15.5次,這代表EMPEROR-Reduced者的治療困難度更高。但是有趣的是,兩者的心血管死亡率在統計上有差異,DAPA-HF者降低18%風險且95%信賴區間沒有跨過1,而EMPEROR-Rediced降低8%且95%信賴區間跨過1,代表Dapagliflozin相較於Empagliflozin來說,在心衰竭患者可以更有顯著降低心血管死亡的好處。

將SGLT2抑制劑針對心衰竭的大型研究,針對糖尿病患者的心血管安全報告,以及糖尿病腎病變的這幾個大型隨機雙盲研究合併來看,SGLT2抑制劑很明顯能降低30~40%的心衰竭住院風險,不管患者是心血管高風險的糖尿病患者,沒有糖尿病的心衰竭患者,有糖尿病的心衰竭患者,或是糖尿病腎病變的患者,所有的SGLT2抑制劑都有降低心衰竭風險的好處。但是在心血管死亡部分,只有DAPA-HF的Dapagliflozin,以及EMPA-REG的Empagliflozin,顯示出有降低心血管死亡的好處。在原本的SGLT2抑制劑的糖尿病患者心血管報告中,從DECLARE到CANVAS到EMPA-REG,隨著動脈硬化心血管疾病的患者所佔比例增加,心血管死亡風險改善的好處才顯示出來。但是VERTIS-CV的研究卻打破這樣的觀念,VERTIS-CV的患者100%都有動脈硬化心血管疾病,但是沒有觀察到心血管死亡好處。而DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究中,EMPEROR-Reduced研究中的心衰竭程度更嚴重,也沒有觀察到心血管死亡的好處。因此,SGLT2抑制劑對於心血管死亡的好處,可能是個別藥物在個別狀況才顯示出來,不是一致性的好處。

在糖尿病患的心血管安全報告研究進行時(EMPA-REG,CANVAS,DECLARE),有新的心衰竭藥物上市,包括Sacubitril/Valsartan(Entresto),因此這類藥物是否影響到當時觀察到的心衰竭住院好處,處於未知的狀況。而後續的DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究,將這類藥物列入考量,且給予目前已知的心衰竭治療藥物,在次族群分析仍然觀察到有改善心衰竭住院的好處。這顯示SGLT2抑制劑這類藥物對於心衰竭住院的好處,是獨立於目前其他治療心衰竭的藥物之外,是屬於獨立的改善好處。

過去幾個關於SGLT2抑制劑的大型隨機雙盲研究,整理如下表,從左邊開始分別為以心衰竭為主的DAPA-HF和EMPER-Reduced研究,接下來是以糖尿病患的心血管安全研究,包括EMPA-REG,CANVAS,DECLARE以及VERTIS-CV,最後是以糖尿病腎病變的CREDENCE研究。這個整理的表格以心血管死亡和心衰竭住院為主,不包括腎病變和其他心血管事件的整理。因為VERTIS-CV的正式研究報告尚未發表,目前只能以美國糖尿病學會年會的公開資料做參考。因為表格資料很多,無法一頁完成,可在表格上左右滑動看到完整資料。

DAPA-HF
EMPEROR-Reduced
EMPA-REG
CANVAS
DECLARE-TIMI 58
VERTIS-CV
CREDENCE
藥物
Dapagliflozin
Empagliflozin
Empagliflozin
Canagliflozin
Dapagliflozin
Ertugliflozin
Canagliflozin
對象
4,744
3,730
7,020
10,142
17,160
8,246
4,401
人數
100% EFrHF, 45% T2DM, 41% CKD
100% EFrHF, 50% T2DM, 48% CKD
100% T2DM, 99% CVD, 10% HF,
100% T2DM, 65.6% CVD, 34.4% High CV risk
100% T2DM, 40.6% ASCVD, 59.4% High CV risk
100% T2DM, 99% ASCVD, 23.7% HF
100% T2DM, 100% DKD,
進行時間
24 months
16 months
3.1 yrs
188.2 wks
4.2 yrs
3.0 yrs
2.62 yrs
主要預後定義
CV death, Hosp. for HF, urgent HF event
CV death, Hospital. for HF
CV death, Nonfatal MI, nonfatal Stroke
CV death, Nonfatal MI, nonfatal Stroke
CV death, Nonfatal MI, nonfatal Stroke
CV death, Nonfatal MI, non fatal Stroke
ESRD, Kidney transplant, Cr double, Renal death, CV death
主要預後結果
HR: 0.74 (95% CI: 0.65-0.85)
HR: 0.75 (95% CI: 0.65-0.86)
HR: 0.74 (95% CI: 0.74-0.99)
HR: 0.86 (95% CI: 0.75-0.97)
HR: 0.93 (95% CI: 0.84-1.03)
HR: 0.97 (95% CI: 0.85-1.11)
0.70 (95% CI: 0.59-0.82)
心衰竭住院發生率(安慰劑組)
13.4%
18.3%
14.5次/1000人年
8.68次/1000人年
8.5/1000人年
3.6%
25.3次/1000人-年
心衰竭住院風險
HR: 0.70 (95% CI: 0.59-0.83)
HR: 0.69 (95% CI: 0.59-0.81)
HR: 0.65 (95% CI: 0.50-0.85)
HR: 0.67 (95% CI: 0.52-0.87)
HR: 0.73 (95% CI: 0.61-0.88)
HR: 0.70 (95% CI: 0.54-0.90)
HR: 0.61 (95% CI: 0.47-0.80)
心血管死亡發生率(安慰劑組)
11.5%
10.8%
20.2次/1000人年
12.84次/1000人年
7.1次/1000人年
1.9%
24.4/100人-年
心血管死亡風險
HR: 0.82 (95% CI: 0.69-0.98)
HR: 0.92 (95% CI: 0.75-1.12)
HR: 0.62 (95% CI: 0.49-0.77)
HR: 0.87 (95% CI: 0.72-1.06)
HR: 0.98 (95% CI: 0.82-1.17)
0.92 (95% CI: 0.77-1.11)
HR: 0.78 (95C CI: 0.61-1.00)

結論

在罹患心衰竭患者,使用Empagliflozin可以降低心血管死亡或是心衰竭住院的風險。

參考資料

  1. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure

相關連結

  1. 新世紀誕生!Dapagliflozin治療心衰竭 即使病患沒有糖尿病