SGLT2抑制劑，俗稱的排糖藥，在過去的幾年的心血管研究，發現有不同程度的保護心臟以及腎臟的好處。這樣的好處是所有的SGLT2抑制劑都有？還是某些藥物才有呢？最近發表在美國糖尿病年會線上會議的第四個SGLT2抑制劑Ertugliflozin的心血管報告顯示，Ertugliflozin並沒有降低心血管事件風險，沒有降低腎病變風險，但是能降低心衰竭住院風險。在9月23日新英格蘭醫學期刊上發布完整論文，且在同月的歐洲糖尿病學會年會進行深入討論。
研究設計
VERTIS-CV(Evaluation of ertugliflozin EffIcacy and Safety Cardiovascular Outcomes)研究在34個國家進行，研究對象為第二型糖尿病患者，過去有動脈硬化心血管疾病患者。分別給予安慰劑，每日5mg Ertugliflozin或是15mg Ertugliflozin。
主要構成預後為心血管死亡，非死亡的心肌梗塞以及非死亡的腦中風的總和預後。次要預後的評估包括了心血管死亡或是心衰竭住院，心血管死亡，腎病預後（包含腎病變死亡，透析或是腎移植，肌酐酸濃度上升2倍以上）等諸多項目。
結果
總共有8,246名患者參與研究，其中75.9%患者有冠心症，22.9%有腦血管疾病，18.7%患者有周邊動脈疾病，23.7%有心衰竭。
在開始治療18週時，使用Ertugliflozin平均下降0.5%醣化血色素，在治療52週時，使用Ertugliflozin平均下降2.4~2.8公斤體重，以及下降2.6~3.2mmHg的收縮壓。
在主要合成預後部分，Ertugliflozin組別總共有11.9%發生心血管事件，安慰劑組有11.9%發生心血管事件，Ertugliflozin有不輸於安慰劑組的安全(HR=0.97, 95%CI: 0.85-1.11, p<0.001 for noninferior)，但是沒有勝過安慰劑。
在心血管死亡和心衰竭住院的次要合成預後部分，Ertugliflozin相較於安慰劑組沒有顯著差異(HR: 0.88, 95%CI: 0.75-1.03, p=0.11 for superiority)，在心血管死亡部分也沒有顯著差異（HR: 0.92, 95% CI: 0.77-1.11），在心衰竭住院部分，Ertugliflozin相較於安慰劑有顯著改善（HR: 0.70, 95% CI: 0.54-0.90 ）。在腎病變合成預後部分，Ertugliflozin相較於安慰劑組沒有顯著差異（HR: 0.81, 95% CI: 0.63-1.04）。
在副作用部分，Ertugliflozin有較多的泌尿道感染風險(5mg vs 15mg vs 安慰劑：12.2%, 12.0%, 10.2%, p<0.05)，以及較多的生殖器真菌感染：在截肢，骨折，以及酮酸中毒事件部分，沒有明顯差異。在研究中並未發現有Fournier’s壞疽事件。
討論
從2015年開始，SGLT2抑制劑陸續發表針對第二型糖尿病患者以心血管事件風險作為主要預後的心血管安全研究評估。這四個藥物的心血管安全研究，分別整理如下，其中打*表示在統計學上有顯著差異（p<0.05或是更低）。
| Empagliflozin | Canagliflozin | Dapagliflozin | Ertugliflozin | |
| 研究名稱 | EMPA-REG | CANVAS | DECLARE-TIMI | VERTIS-CV |
| 發表時間 | 2015/11 | 2017/08 | 2019/01 | 2020/06 |
| 研究對象 （皆有糖尿病） | 99% ASCVD | 65.6% ASCVD | 40.6% ASCVD | 99% ASCVD |
| 研究人數 | 7,020 | 10,142 | 17,160 | 8,246 |
| 追蹤時間 | 3.1年 | 2.4年 | 4.2年 | 3.5年 |
| 主要合成預後發生率(安慰劑組每1000人-年) | 43.9 | 31.5 | 24.2 | 40.0 |
| 主要合成預後風險 | 0.86* | 0.86* | 0.93 | 0.97 |
| 心肌梗塞風險 | 0.87 | 0.85 | 0.89 | 1.0 |
| 腦中風風險 | 1.18 | 0.90 | 1.01 | 1.0 |
| 心血管死亡風險 | 0.62* | 0.87 | 0.98 | 0.92 |
| 心衰竭住院風險 | 0.65* | 0.67* | 0.73* | 0.70* |
| 心血管死亡或是心衰竭住院風險 | 0.66* (排除致死腦中風) | 0.78* | 0.83* | 0.88 |
在Empagliflozn，Canagliflozin以及Dapagliflozin研究中，三種SGLT2抑制劑都可以明顯改善心衰竭住院的風險。但是在主要心血管預後部分，Dapagliflozin的確診心血管疾病患者比例較少，在主要預後部分未有明顯降低風險的好處。也因此，在DECLARE-TIMI研究發表時，有學者推測SGLT2抑制劑可能在心血管疾病較嚴重的患者才有比較好的心血管保護效果。
VERTIS CV研究對象，有99%是確診動脈硬化，在病患族群上偏向Empagliflozin的研究設計。在主要合成預後的發生率，Ertugluflozin介於Empagliflozin和Canagliflozin之間，代表VERTIS-CV的族群是發生心血管事件的高風險族群。但是在預後的風險降低部分，Ertugliflozin不如Empagliflozin和Canagliflozin有心血管保護的好處。這也許暗示著心血管的主要合成預後部分，SGLT2抑制劑並不是隨著心血管疾病越嚴重，越有保護作用，而是個別藥物有其單獨的好處。
除了動脈硬化心血管事件外，SGLT2抑制劑在心衰竭部分和腎病變也有相關研究，這邊將幾個重要的隨機雙盲研究整理如下，相較於上一張表格，增加了針對有腎病變的第二型糖尿病患者的CREDENCE研究以及針對心衰竭患者的DAPA-HF研究。
| Canagliflozin | Canagliflozin | Dapagliflozin | Dapagliflozin | Empagliflozin | Ertugliflozin | |
| 研究名稱 | CANVAS | CREDENCE | DECLARE-TIMI | DAPA-HF | EMPA-REG | VERTIS-CV |
| 發表時間 | 2017/08 | 2019/06 | 2019/01 | 2019/11 | 2015/11 | 2020/06 |
| 主要研究對象 | 確診ASCVD或心血管疾病高風險者的第二型糖尿病患者 | 有腎病變的第二型糖尿病患者 | 確診ASCVD或心血管疾病高風險者的第二型糖尿病患者 | 心衰竭患者（不一定有糖尿病） | 確診ASCVD的第二型糖尿病患者 | 確診ASCVD的第二型糖尿病患者 |
| 確診ASCVD比例 | 65.6% | 50% | 40.6% | 99% | 99% | |
| 腎病變者比例 | 100% | |||||
| 追蹤時間 | 3.6年 | 2.6年 | 4.2年 | 1.5年 | 3.1年 | 3.5年 |
| 心衰竭住院風險 | 0.67* | 0.61* | 0.73* | 0.70* | 0.65* | 0.70* |
| 腎病變風險 | 0.73* | 0.70* | 0.76* | 0.71* | 0.61* | 0.81 |
由此整理表格可以看出，SGLT2抑制劑普遍有降低心衰竭住院的好處，不管是有心血管高風險，確診心血管疾病，腎病變的糖尿病患者，或是心衰竭的患者，SGLT2抑制劑普遍降低30%到40%的心衰竭住院風險。這代表改善心衰竭住院應該是這類藥物的同類效應（Class effect）。
在腎病變部分，這次的VERTIS-CV有看到下降腎病變風險但是在統計學上沒有顯著差異。但是在這些研究中，腎病變的定義都不相同，EMPA-REG的腎病變定義是血清肌酸酐濃度上升一倍，加上需要腎替代療法（血液透析，腹膜透析或是腎移植），加上因為腎病死亡； CANVAS的腎病變定義是腎絲球過濾率(eGFR)持續減少40%以上，加上需要腎替代療法（血液透析，腹膜透析或是腎移植），加上因為腎病死亡；DECLARE-TIMI的腎病變定義是腎絲球過濾率(eGFR)持續減少40%以上且腎絲球過濾率小於60，末期腎病變或是因為心腎死亡；VERTIS CV的腎病變定義為腎病變死亡，透析或是腎移植，肌酐酸濃度上升2倍以上，在歐洲糖尿病學會年會上的討論有學者提出，VERTIS CV對於腎病變的定義較嚴格，這也許導致了腎病變的風險與其他研究有所不同。不同的腎病變定義，可能造成最後統計上的風險差異。
而VERTIS CV的結果，也會導致在選擇SGLT2抑制劑時有所差別。其他完成心血管安全研究的SGLT2抑制劑有取得美國食藥署核准的心血管安全標示，Empagliflozin可降低糖尿病患者的心血管死亡，Canagliflozin可降低糖尿病患者的主要心血管事件，Dapagliflozin可降低心衰竭住院。台灣的食藥署亦有核准Empagliflozin於心血管死亡風險的預防。而Ertugliflozin依據VERTIS CV研究，無法取得上述適應症或是標示。但是Ertugliflozin在美國的特點是藥價便宜，相較於其他SGLT2抑制劑少了約40%售價，一年下來可節省2,500美元花費(但是台灣有萬惡健保署的藥價調整策略所以無感)，這也許會變成Ertugliflozin的特色。
Ertugliflozin在台灣有上市，分別為單方的穩釋妥（STEGLATRO 5mg以及15mg），與metformin合併的複方泰糖捷（SEGLUROMET, 2.5mg+500mg, 7.5mg+500mg）以及與Sitagliptin(佳糖維)合併的釋糖健（STEGLUJAN，5mg+100mg, 15mg+100mg）。
結論
在確診動脈硬化心血管疾病的第二型糖尿病患者，在心血管事件部分和腎病變部分，Ertugliflozin與安慰劑一樣安全，但是沒有明顯的好處。Ertugliflozin有明顯下降心衰竭住院的風險。
