第二型糖尿病腎病變患者使用Finerenone的腎臟與心血管保護好處

Finerenone是第一個非類固醇類礦物皮質素受體拮抗劑(Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist )。在去年10月線上發表於新英格蘭醫學期刊的研究顯示,針對第二型糖尿病腎病變患者,且合併使用RAS阻斷劑(ACEi, ARB)的治療基礎之上,加上最高忍受量的Finerenone,平均追蹤2.6年,降低18%腎病變預後,降低14%心血管事件預後。而後續發表在Circulation期刊的研究顯示,不管病患是否有心血管疾病,使用Finererone在降低心血管事件的好處是相似(15% vs 14%)。
第二型糖尿病腎病變患者使用Finerenone的腎臟與心血管保護好處

研究設計

FIDELIO-DKD(Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetes Kidney Disease)是Finerenone臨床第三期的隨機雙盲,對照組控制,多中心的研究。

實驗者為18歲以上的糖尿病患者,同時有糖尿病腎病變,已經有接受最高劑量的RAS阻斷劑。糖尿病腎病變的定義是UACR在30到300且eGFR介於25到60mL/1.73m^2或是UACR在300到5000且eGFR介於25到75mL/1.73m^2。且病患需排除高血鉀的狀況。

參與實驗者以1:1方式接受Finerenone或是安慰劑。在eGFR介於25到60mL/1.73m^2者,先給予每日10mg的Finerenone,在60mL/1.73m^2以上者,給予每日20mg的Finerenone。使用10mg者,如果腎功能沒有惡化或是高血鉀,隔一個月後上調劑量到20mg。使用20mg者可依狀況下調至10mg。

主要預後為腎病變預後,包括腎衰竭:eGFR<15mL/1.73m^2或是末期腎病變需要透析或是腎移植;eGFR持續下降40%以上達4週以上時間,或是腎病死亡。

關鍵次要預後為心血管事件,包括心血管事件死亡,非致命性心肌梗塞,非致命性腦中風,心衰竭住院。

研究結果

研究在48個國家進行,總共有5,734名患者進入隨機分派,5,674名參與者進入後續分析。在Finerenone和安慰劑組分別有98.1%和98.8%使用ACEi或是ARB。實驗中斷者分別有29.0%和28.2%,藥物遵從性分別為92.1%和92.6%,使用劑量分別為每日15.1mg和16.5mg。SGLT2抑制劑使用比例不到5%

在新英格蘭醫學期刊發表的主要結果顯示,平均追蹤2.6年後,主要預後部分,使用Finerenone降低18%風險(17.8% vs 21.1%, HR: 0.82, 95% CI: 0.73-0.93, p=0.001)。在腎衰竭部分降低13%風險(7.3% vs 8.3%, HR: 0.87, 95% CI: 0.72-1.05),腎功能持續減少40%的風險減少18%(16.9% vs 20.3%, HR: 0.83, 95% CI: 0.72-0.92)。在平均使用Finerenone 3年時間,每29個患者有1個獲得腎病變保護好處(Number Need to Treat)

在關鍵次要預後部分,使用Finerenone降低14%風險(13.0% vs 14.8%, HR: 0.86, 95% CI: 0.75-0.99,p=0.03),在心血管死亡,非致命性心肌梗塞,非致命性腦中風,心衰竭住院部分,95%CI都跨過1。平均使用3年的Finerenone,每42個患者有1名獲得心血管保護好處(Number Need to Treat)。

Finererone也發現可減少31% UACR。

兩者的副作用差異不大,但是Finerenone組有兩倍的高血鉀相關事件(18.3% vs 9.0%)。然而因此而停止藥物的比例並沒有很高(2.3% vs 0.9%)

在Circulation發表的後續次族群分析,以病患有無心血管疾病作區分,在關鍵次要預後,心血管疾病事件部分,在之前有心血管病史(CVD)者,使用Finerenone降低15%風險(17.7% vs 20.2%,每100人年發生率7.18 vs 8.5,HR: 0.85, 95% CI: 0.71-1.02),沒有心血管病史者,使用Finerenone降低14%(8.9% vs 10.2%,每100人年發生率3.43 vs 39.2,HR: 0.86, 95% CI: 0.68-1.08)。在個別事件,包括心血管死亡,非致命性心肌梗塞,非致命性腦中風,心衰竭住院,都沒有差異。而在預先特別化的次族群,包括研究區域,起始時eGFR,起始時UACR,起始時收縮壓,性別,年齡,醣化血色素,也沒有差異。

然而,在主要預後,腎病變部分,就有差別。有心血管病史者有顯著改善。有心血管病史者,使用Finerenone降低30%風險(15.3% vs 20.5%, 每100人年6.6 vs 9.06, HR: 0.70, 95% CI: 0.58-0.84)。沒有心血管病史者,使用Finerenone沒有降低風險(19.9% vs 21.6%,每100人年8.42 vs 9.1,HR: 0.94, 95% CI: 0.81-1.10)。在UACR下降和eGFR的改變曲線,在有無心血管疾病差異不大。

討論

這是第一個研究顯示Finerenone這個非類固醇類礦物皮質素受體拮抗劑在糖尿病腎病變患者有降低腎病變和心血管好處的藥物。而且這個藥物是在ACEi和ARB的治療基礎之上所作的研究,表示這類藥物可添加在原先治療糖尿病腎病變的治療處方上,給予額外的好處。

而實驗進行時間是2015年到2018年,這段時間是SGLT2抑制劑剛開始發表心血管安全報告的結果以及腎病變治療效果的時間,因此在Finerenone進行期間,只有不到5%患者使用SGLT2抑制劑。而SGLT2抑制劑有減少腎病變以及心血管安全的好處,兩者藥物的作用機轉不同,兩者合併使用,預期可以有更好的改善效果。然而這部分仍有待更多的研究結果來確認。

在心腎疾病,包括糖尿病和腎病變患者,礦物皮質素受體的過度活化,導致後續的發炎和纖維化,以及後續的疾病惡化。Finerenone在早期的研究發現可以抗發炎和抗纖維化,但是實際的結果還是到了這個第三期的結果才確認。這類藥物和RAS阻斷劑最常遇到的停藥副作用是高血鉀,在雙重RAS阻斷劑研究中,使用Direct renin inhibitor加上ACEi/ARB有4.8%因高血鉀停藥,使用ACEi加上ARB有9.2%因為高血鉀停藥。而在這研究中只有2.3%患者因為高血鉀停藥,可能是作用機轉不同,或是在研究中是否有教導病患低鉀飲食衛教等,造成差異。

結論

Finerenone在第二型糖尿病腎病變患者,使用RAS阻斷劑基礎之上,可降低腎病變風險和心血管疾病風險

參考文獻

1. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes
2. Finerenone and Cardiovascular Outcomes in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes