針對第二型糖尿病患， 在第一線Metformin治療失敗後， 第二線藥物該選擇何種藥物，一直有很多討論。9月22日發表在醫界頂級新英格蘭醫學期刊，從2013年開始進行的GRADE研究顯示，在胰島素，SU類，DPP4抑制劑，GLP1受體促效劑中，GLP1受體促效劑作為二線用藥，有較多的血糖下降效果以及減少體重，較少心血管事件發生率。
研究設計
GRADE（the Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness study）研究是由美國國家衛生院底下的國家糖尿病消化道及腎病院所支持的研究。挑選的對象為30歲以上（美國印第安人和阿拉斯加原住民為20歲以上），診斷為第二型糖尿病且罹病時間小於10年，在篩檢期往前6個月使用每日500毫克以上劑量的metformin，但是未使用其他血糖藥者，進入第二階段進入期。在進入期6到14週的階段，metformin上調至至少每日1000毫克，如果無副作用，上調至最高劑量每日2000毫克且醣化血色素6.8%至8.5%。這時再進入下一個隨機分派介入階段。
介入部分部分分為4組，使用胰島素組為使用Insulin glargine U-100（台灣品牌名為蘭德仕，後文以glargine稱呼），以20單位作為起始劑量，在不低血糖狀況下盡量上調劑量至血糖達標。使用SU類組別為Glimepiride，從每日1至2毫克，在不低血糖狀況下上調劑量至每日8毫克。DPP4抑制劑組給予sitagliptin每日100毫克，根據病患腎功能調整劑量。GLP1受體促效劑組給予liraglutide，從每日0.6毫克開始給，根據腸胃道副作用上調至最高每日1.8毫克。
預後分兩大部分：代謝和併發症。代謝部分分為主要代謝失敗（primary metabolic failure）和次要代謝失敗（secondary metabolic failure）。主要代謝失敗定義為醣化血色素大於7.0%；次要代謝失敗定義為醣化血色素大於7.5%。在次要代謝失敗後， 非胰島素組別開始進行胰島素glargine治療， 胰島素組別則進行強化治療。併發症部分分為危險因子（高血壓和血脂異常），小血管病變（腎病變，神經病變），大血管病變（主要心血管不良事件MACE，不穩定心絞痛，心衰竭住院，任一動脈的血管重建）。
研究結果
這個研究從2013年開始收案，2017年結束隨機分配。總共有5047名進入隨機分派。這些實驗者平均年齡57.2±10.0歲，63.6%為男性（因為有榮民醫學機構參與研究），41.5%病患至少60歲起跳。65.7%白人，19.8%黑人，3.6%亞裔。平均罹病時間為4.2±2.7年。平均身體質量指數為34.3±6.8，醣化血色素在隨機分派時平均為7.5±0.5%。研究平均追蹤5.0年，85.8%實驗者追蹤4年以上。
在主要代謝失敗和次要代謝失敗部分：在sitagliptin的組別有77%患者走向主要代謝失敗，glimepiride組有72%走向主要代謝失敗，而glargine和liraglutide分別為67%和68%。這四組彼此的結果是統計上有顯示差異。比較值得紀錄的是，sitagliptin組在第一年就有55%走向主要代謝失敗，而其他組別只有40%。次要代謝失敗部分，也有類似表現，glargine和liraglutide有最低的次要代謝失敗，glimepiride其次，Sitagliptin最高。
下表是主要代謝失敗和次要代謝失敗的整理表格。其中配對風險比，指的是左側的藥物與橫列藥物相比，在五年走向主要（或是次要）代謝失敗的風險比，譬如使用Glargine相較於sitagliptin，在五年走向主要代謝失敗的風險比為0.71。
| Glargine | Glimepiride | Liraglutide | Sitagliptin | |
| 主要代謝失敗預後 | ||||
| 每100人年發生率 | 26.5 | 30.4 | 26.1 | 38.1 |
| 配對風險比（Pairwise Hazard ratio）(95%信賴區間) | ||||
| Glargine | – | 0.89 (0.81–0.98) | 1.02(0.93–1.12) | 0.71(0.64–0.78) |
| Glimepiride | – | – | 1.15(1.04–1.27) | 0.79(0.72–0.88) |
| Liraglutide | – | – | – | 0.69(0.63–0.76) |
| 與其他所有組別相比的風險比 | 0.87(0.80–0.94) | 1.01(0.93–1.09) | 0.84(0.78–0.91) | 1.37(1.27–1.48) |
| 次要代謝失敗預後 | ||||
| 每100人年發生率 | 10.7 | 14.8 | 13.0 | 17.5 |
| 配對風險比（Pairwise Hazard ratio）(95%信賴區間) | ||||
| Glargine | – | 0.73(0.65–0.82) | 0.83(0.73–0.93) | 0.61(0.54–0.69) |
| Glimepiride | – | – | 1.13(1.01–1.27) | 0.84(0.75–0.93) |
| Liraglutide | – | – | – | 0.74(0.66–0.83) |
| 與其他所有組別相比的風險比 | 0.72(0.65–0.79) | 1.09(1.00–1.20) | 0.92(0.84–1.01) | 1.38(1.26–1.51) |
在追蹤四年時，glargine和liraglutide組別平均醣化血色素為7.1%，glimepiride為7.2%，sitagliptin為7.3%。
在次族群分析部分，以剛開始隨機分派進入研究時的醣化血色素分別最低（6.8~7.2%），中間（7.3~7.7%）與最高（7.8~8.5%）三組。sitagliptin相較於其他三種藥，都更容易走向走向主要代謝失敗的發生。然而，隨著起始的醣化血色素越高，sitagliptin越容易走向主要代謝失敗。
在藥物副作用部分，glargine和glimepiride有較高的整體副作用發生率。嚴重低血糖部分，glimepiride為2.2%，glargine為1.3%，liraglutide為1.0%，sitagliptin為0.7%，glimepiride與其他三組的發生率有顯著差異。Liraglutide有較高的腸胃道不適比例。在體重部分，四年追蹤，liraglutide減少3.5公斤，sitagliptin減少2.0公斤，glargine和glimepiride為減少0.61和0.73公斤。
在併發症部分的結果，又分成幾個部分討論
在進入研究時，只有23%患者和4%患者沒有高血壓和血脂異常。在高血壓部分，第一年四個組別的發生率沒有差異，但是第二年之後，glimepiride和glargine組的有較高的高血壓發生率，sitagliptin其次，而liraglutide則是有較低的高血壓發生率。
在小血管病變部分，包括惡化至中等程度蛋白尿，惡化至嚴重程度蛋白尿，腎功能惡化，糖尿病神經變病，這四組沒有顯著差異。
在大血管病變（心血管預後）部分，任一心血管事件發生率，liraglutide相較於其他三組藥物，第一年就有顯著降低，且持續到四年。Liraglutide相較於其他藥物的任一心血管事件發生率的風險比為0.71，有統計上顯著差異。其他部分的大血管病變，四種藥物則無顯著差異。
討論
這篇在2013年開始進行的研究，企圖去回答一個問題，在使用metformin作為第一線治療失敗後，何種藥物適合作為第二線藥物使用。在研究設計上，盡量貼近2013年時的臨床操作狀況。包括metformin盡可能拉到每日最高劑量2000毫克，血糖治療目標以醣化血色素7.0%為目標。SU類藥物選擇當時較新同類中較不易的glimepiride，胰島素部分選擇當時較新的glargine U-100，DPP4抑制劑選擇剛上市不久的sitagliptin，可以說都是當時同類藥物的一時之選。也因此，這篇研究結果口頭發表在2022年的美國糖尿病學會年會，論文結果分成兩篇，同步發表在2022年9月22日這一期的新英格蘭醫學期刊
從這篇的結果來看，在四年到五年的時間，使用胰島素和GLP1受體促效劑，比SU類和DPP4抑制劑能達到更好的降糖效果。而且GLP1受體促效劑附加減重和心血管保護的好處。但是GLP1受體促效劑也有較高比例發生腸胃道不適。但是以控糖，減重，避免低血糖，額外附加好處來看，GLP1受體促效劑有較佳的效果。
而顛倒另一個角度來看，加上DPP4抑制劑，在控糖部分的效果是四者當中最不佳的。特別是在初始血糖越高時，加上DPP4抑制劑，除了降糖效果較不佳之外，需要第三種藥物介入的時間點相對於其他藥物來的早。但是DPP4抑制劑的好處在於體重下降程度比胰島素或是SU來得好，相較於其他藥物有最低的嚴重低血糖發生率。
胰島素雖然和GLP1受體促效劑有相似的降糖效果，但是在體重控制和低血糖部分的風險會增加。而SU類藥物的降糖效果雖然比起DPP4抑制劑好，相較於DPP4抑制劑也能維持較久的血糖達標，但是低血糖和體重部分則是這類藥物的明顯副作用。
不過從這個研究同時重現一個過去就已知的部分，在第一線metformin治療無法達標後，加上第二種血糖藥，雖然在幾個月內可以下降血糖達到目標，然而拉長到4年時間，仍然有7成上下的病人無法維持醣化血色素在7.0%以下，需要加上第三種藥物。這原因點在於胰島素功能的退化。原本胰島素功能就會隨著年齡而逐步下降，胰島素阻抗性增加，或是其他各種原因，會倒致胰島素功能下降更快，走到糖尿病程度。而確診糖尿病後，胰島素功能的下降速度會更快，而目前的降血糖藥物，無法有效改善胰島素功能的下降。因此，往往在第二個藥物介入後的幾年中，往往血糖又會上升，需要第三種藥物或是胰島素介入。
所以，在傳統的逐步加藥的治療策略之外，也有一次使用多重藥物介入的方式。在VERIFY研究中，新診斷糖尿病的患者，一次使用vildagliptin加上metformin，相較於先使用metformin再加上vildagliptin，能達到較佳的血糖控制，以及延後胰島素介入的時間點。過去也有DeFronzo教授提出在新診斷糖尿病患者，直接給予TZD加上SGLT2抑制劑和GLP1受體促效劑的三重藥物結合治療策略。
GRADE研究也有幾個美中不足的地方。在藥物部分，TZD類藥物在2010年前後因為心血管安全疑慮而被限制嚴格的使用規範。因此GRADE研究在研究設計時，排除了TZD類藥物。雖然後續的研究洗清了TZD類藥物的心血管安全疑慮，但是逝去的市場就跟青春的小鳥一樣不再復返。SGLT2抑制劑在2013年時尚未取得上市的藥證，因此在研究設計時尚未納入這類藥物。因此在二線藥物部分缺乏了這兩種目前常用的血糖藥。
第二個部分是從SGLT2抑制劑和GLP1受體促效劑的心血管安全試驗發現這兩類藥物在糖尿病病患有心血管保護的好處，以及SGLT2抑制劑有腎臟的保護好處後，這幾年的糖尿病治療指引的二線藥物選擇有大幅度改變。首先考慮器官保護的作用：有腎病變或是動脈粥狀硬化心血管疾病的患者或是高風險的族群，先考慮使用SGLT2抑制劑和GLP1受體促效劑，之後再考慮血糖是否達標。
第三部分是在英國的DiRECT研究以及相關的減重研究發現，在新診斷或是剛罹病前幾年的第二型糖尿病患者，減少越多體重，可以達到糖尿病緩解（Diabetes Remission）的程度：不需要藥物治療即可控制好血糖。因此這幾年的二線藥物考量點，在器官保護作用的後面，接著考慮減重效果和較好的降糖效果藥物。剛出爐的美國糖尿病學會與歐洲糖尿病學會的糖尿病治療共識中，更新的超長效GLP1受體促效劑，包括Semaglutide和Tirzepatide，都被列在優先考量的藥物。而本篇所列glimperide，sitagliptin，liraglutide相對來說排序都被往後移動。
另外，值得提醒的是，在GRADE研究中的併發症部分，雖然Liraglutide在任一心血管事件的發生率低於其他三類藥物。而且Liraglutide在LEADER研究中看到在罹患動脈粥狀硬化心血管疾病（ASCVD）或是高風險的族群，有降低主要不良心血管事件（MACE）的發生率。但是並不能由GRADE研究說明在一般第二型糖尿病患者，使用Liraglutide都有心血管保護好處。因為GRADE並不是針對心血管安全性設計的研究，觀察到的結果只能說有可能這方面的潛力，但是並不能得出Liraglutide作為一般第二型糖尿病患者的二線藥物有心血管保護好處。
因此，GRADE研究解決了在2013年時該如何選擇二線藥物的問題，但是這幾年藥物快速發展的結果，讓這樣的結論跟不上目前治療指引改版的速度。
結論
GRADE研究顯示，在第一線Metformin治療第二型糖尿病患者無法達標後，第二線藥物加上GLP1受體促效劑Liraglutide，相較於胰島素，SU類以及DPP4抑制劑，可以下降較多的血糖，降低較多體重以及較低的低血糖風險，同時也有較少的心血管事件發生。
