糖尿病患者，除了高血糖之外，也往往伴隨著高血脂，高血壓的三高問題。但是，困擾著專家的問題在於，這些三高的控制目標，該訂在多少呢？醣化血色素應該控制在7.0%以下？還是控制在6.5%以下呢？血壓應該控制在140/90以下？還是130/80以下？還是120/75以下呢？低密度膽固醇應該控制在多低呢？100mg/dL以下？或是更低呢？最近在里斯本的歐洲糖尿病學會年會上，日本的J-DOIT3研究指出，積極的三高控制，將目標接近於正常人的標準，可改善糖尿病患的部分併發症。
J-DOIT研究
J-DOIT（Japan Diabetes Outcome Intervention Trial）是日本所進行的三個大型研究，J-DOIT1是健診機構透過電話，針對空腹血糖不良的患者進行生活習慣調整，來預防糖尿病發生；J-DOIT2是透過評估的工具來改善基層院所在糖尿病照護品質；J-DOIT3研究是針對糖尿病患者來進行積極的控制，觀察是否能減少併發症。
研究對象
J-DOIT3的研究在2006年到2016年之間進行，在81個糖尿病診所招集了2540名患者，年齡介於45歲到69歲之間，醣化血色素大於等於6.9%，同時有高血壓，高血脂等問題，分為一般控制組與積極控制組作為治療比較對象。
在一般控制組部分，治療目標按照日本的治療指引，將血糖控制在醣化血色素小於6.9%，血壓控制在130/80mmHg以下，低密度膽固醇控制在120mg/dL以下。
積極控制組，治療目標將糖化血色素控制在6.2%以下，血壓控制在120/75mmHg以下，低密度膽固醇控制在80mg/dL以下。相較於對照組，積極控制組的標準接近於正常人的數值。
兩組除了藥物外，也在生活習慣上使用積極的介入，來讓患者的三高達到目標。
病患中，有59.38%是女性，11%有心血管疾病病史，糖尿病罹病時間中位數為8.5年，但是積極控制組有較高的吸菸者（26% vs 21%）以及較少的已戒菸者（29% vs 33%）。
主要結果事件（Primary outcome）為心肌梗塞，腦中風，心血管死亡或是心血管重建（Revasculization）
兩組治療的差異，如下表對照：
代謝指標 | 治療起始值 | 一般控制組 | 積極控制組 | ||
目標值 | 達標值 | 目標值 | 達標值 | ||
醣化血色素, % | 8.0 | <6.9 | 7.2 | <6.2 | 6.8 |
收縮壓, mmHg | 134 | <130 | 129 | <120 | 123 |
舒張壓, mmHg | 80 | <80 | 74 | <75 | 71 |
低密度膽固醇, mg/dL | 125 | <120 | 104 | <80 | 85 |
高密度膽固醇, mg/dL | 55 | >=40 | – | >=40 | . |
三酸甘油脂, mg/dL | 122 | <150 | – | <120 | – |
身體質量指數 | 25 | <=24 | – | <=22 | – |
研究結果
在後續的追蹤，一般治療組發生了133件主要預後，包括40件死亡，11件心肌梗塞，37件腦中風，以及45件心血管重建；積極治療組發生了109件主要結果事件，包括45件死亡，5件心肌梗塞，15件腦中風，以及44件心血管重建。
積極治療組在主要結果事件上，與一般治療組相比，風險雖然下降，但是統計學上沒有明顯差異（HR: 0.81, p=0.094）。
如果調整基礎差異，最主要在於吸菸者的比例部分，那麼在主要結果事件上，積極治療組比一般對照組下降了24%的風險，而且在統計學上有差異（HR: 0.76, p=0.042）。
扣除掉心血管重建，包含心肌梗塞，腦中風，以及心血管死亡的次級結果事件，積極治療組風險有減少，但是統計學上沒有差異（HR: 0.74, p=0.055）。
然而，在其他的糖尿病併發症中，積極治療組相較於一般控制組，都有統計學上明顯的改善。在腦血管事件部分（主要是腦中風），積極治療組減少了58%風險（p=0.02）；腎病變部分，積極治療組減少了32%風險（181 vs 257; p < 0.01）；視網膜病變，積極治療組減少了14%風險（317 vs 362, p=0.046）。
而積極治療組相較於一般控制組，雖然有稍高的低血糖事件（7 vs 4），但是兩組每年發生嚴重低血糖事件的機率小於0.1%。
積極治療組與一般控制組，在藥物使用上，也有些許差異。如下表所示：
血糖藥使用比例 | 一般控制組 | 積極控制組 |
Metformin | 56.5% | 62% |
DPP4i | 54.2% | 51.2% |
SUs | 48.5% | 43.7% |
AGi | 25.5% | 29.9% |
Insulin | 9.8% | 14.1% |
GLP1RA | <5% | <5% |
SGLT2i | <5% | <5% |
討論
在過往的糖尿病病患的積極治療研究中，通常只有針對單一個治療因子（譬如醣化血色素；或是血壓；或是膽固醇）來作為研究的介入因子。在過往，只有STENO-2這個研究是以多重治療因子來觀察積極治療與一般控制組的治療差異。兩者的治療差別，可見於下表比較：
STENO-2 | J-DOIT3 | |
個案量, 人 | 160 | 2,540 |
積極組醣化血色素目標 | <6.5% | <6.2% |
積極組血壓目標 | <130/80 | <120/75 |
積極組膽固醇目標 | T-chol<175, TG<150 | LDL<80, TG<120 |
主要結果事件 | 任何死亡 | 心肌梗塞 腦中風 心血管死亡 |
心血管預後 | 明顯差異 | 無統計差異的減少 |
腎病變 | -56% | -32% |
視網膜病變 | -43% | -14% |
在STENO-2研究中，病患平均年齡為55.1歲，罹患糖尿病平均時間為一般治療組6.0年，積極治療組5.5年。介入時間7.8%，結束介入後又觀察到13.3年。STENO-2研究結果發現，積極的多重因子介入，可以減少心血管死亡率57%，心血管事件59%，腎病變56%，以及視網膜病變43%。
而在J-DOIT3研究中，積極的多重因子介入，在調整基礎差異（吸菸者比例）後，才觀察到能降低心血管事件24%；但是J-DOIT3研究顯示，積極多重因子介入，能降低腎病變32%，視網膜病變14%。
J-DOIT3的研究結果已經被The Lancet Diabetes & Endocrinology接受，但是論文尚未發表。但是由歐洲糖尿病學會年會上的發佈資料，可發現J-DOIT3和STENO-2的病患，在罹病時間長短和介入的時間有差異。目前的一些研究顯示，越早積極血糖介入，越能夠改善心血管疾病。而STENO-2的罹病時間較短，J-DOIT3罹病時間較長，這可能導致在心血管疾病的預後上有所差異。
在另一方面，可以觀察到日本的用藥習慣與台灣有很大的差異。 J-DOIT3中，DPP4i的使用比例高達50%以上，而Sulphonyureas比DPP4i還低，小於一半的病患使用；而胰島素的使用比例也偏低。Sulphonyureas和胰島素是容易導致低血糖的藥物，減少了這兩類藥物的使用，也大幅減少了患者低血糖的發生機率。
J-DOIT的相關心得
在寫J-DOIT3的研究時，才發現日本在糖尿病的照護策略上，很清楚區分了預防糖尿病發生，基層糖尿病照護能力的改善，以及積極介入預防並發症的三個層次。J-DOIT1將積極預防策略擺在健診機構，從健診機構出發去改善糖尿病發生率；同時J-DOIT2注重基層院所的糖尿病照護能力，透過評分等方式改善基層院所的糖尿病照護能力；最後再由醫學中心帶頭做J-DOIT3，來研究如何改善糖尿病的併發症。
下圖是擷取自日本厚生省關於J-DOIT的研究方向資料：
而台灣的糖尿病照護則是一團混亂，基層院所和醫院都在搶同樣的糖尿病共同照護網和健康促進機構資格。以預防糖尿病發生為出發的健康促進機構，居然有一大半是醫學中心和區域醫院，數量明顯多更多，而且深入社區的診所，反而不容易取得健康促進機構資格。而許多地區的糖尿病患，都是集中在醫院治療。這種資源錯誤擺設的狀況，導致台灣的糖尿病照護品質不佳。
結論
糖尿病患者，透過積極的三高治療，將血糖血壓血脂的目標控制在接近正常人標準，可能下降心血管疾病風險；同時能夠明顯改善腎病變以及視網膜病變的發生。
