糖尿病慢性併發症分成大血管病變和小血管病變。大血管病變包括心肌梗塞，中風，周邊血管阻塞疾病等，小血管病變包括腎病變，視網膜病變和神經病變。過往的研究指出，早期且積極的糖尿病治療，可以預防小血管病變的發生，減少五年十年之後發生洗腎，失明等造成身體失能的狀況。但是對於大血管病變的發生，積極的糖尿病治療並沒有太大幫忙。減少糖尿病患者的大血管病變的發生率，成為糖尿病治療在這幾年重要的議題。

諾和諾德公司從2010年開始進行的LEADER研究（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）比較了有心血管風險的糖尿病患者，在其他糖尿病照護條件相同之下，使用Liraglutide相較於其他的藥物治療，是否能降低心血管疾病發生的風險。這個研究的成果，同步發表在美國糖尿病學會於6月13日的年會議程以及知名醫學期刊新英格蘭期刊的線上發表。

研究設計

實驗的研究對象為醣化血色素大於7.0％以上的第二型糖尿病患者，這些患者沒有使用藥物治療，或是使用不含GLP1類似物或是DPP4的其他口服血糖藥或是正在使用胰島素。同時必須符合以下二個條件的其中一項：
1. 50歲以上，曾發生過心血管疾病（腦中風，冠心症，週邊血管疾病，慢性腎衰竭第三期以上，慢性心衰竭NYHA第二期或是第三期）
2. 60歲以上，有心血管疾病風險因子（微蛋白尿，蛋白尿，高血壓，左心肥大，左心收縮或舒張期異常，ABI小於0.9等）

研究對象先有兩週以安慰劑做進入期讓患者習慣注射，然後分成使用Liraglutide 1.8mg每天使用和安慰劑的劑型。這兩組人在第一，三，六個月以及之後每六個月追蹤一次，每個患者至少追蹤42個月，最多追蹤60個月。

研究的結果以發生第一次心血管疾病作為主要結果，包括了因心血管疾病死亡，發生非致命的腦中風，非致命的心肌梗塞這三種狀況。其他的探索性結果包括因各種狀況死亡，非致命腦中心，非致命心肌梗塞，心衰竭住院，心血管再次打通，眼底和腎臟的微血管病變，胰臟腫瘤和胰臟炎等。

這個研究在全世界32個國家，410處醫療院所同時進行，從2010年8月進行到2015年12月。台灣地區也有醫療院所參與其中。

研究結果

有9340個患者在2010年9月到2012年4月間參與其中，其中4668名進入了Liraglutide組別，4672名進入安慰劑組別。99.7%的患者都有追蹤到最後的狀況。Liraglutide或是安慰劑的平均接觸時間是3.5年。平均追蹤時間是3.8年。

在主要預後（因心血管死亡，非致命中風和非致命心肌梗塞總和）部分，使用Liraglutide組別相較於安慰劑，下降了13%(13% vs 14.9%, HR: 0.87)，因心血管疾病死亡的機率下降22%（4.7% vs 6.0%, HR: 0.78），整體死亡率下降15％（8.2% vs 9.6%, HR: 0.85）。病患的非致命心肌梗塞，非致命中風都有改善但是沒有統計上差異。LEADER研究的心血管預後的變化，如下圖所示：

另一個有明顯改善的預後，是整體小血管病變下降（2.0% vs 2.3%, HR: 0.84）和其中的腎病變（1.5% vs 1.9%, HR: 0.78）。

其他部分的預後，包括非心血管疾病死亡，心衰竭住院，心血管再次打通，眼底病變等，在統計上並沒有顯著差距。

除了整體預後外，使用Liraglutide組別相較於安慰劑組別，降低了0.4％的醣化血色素，減少2.3公斤的體重，減少收縮壓1.2mmHg，舒張壓0.6mmHg，增加了每分鐘3下的心跳

副作用及安全性

Liraglutide相較於安慰劑有較高的腸胃道副作用。急性胰臟炎的比例沒有拉高，但是胰臟癌的個案量，Liraglutide較安慰劑組多（13 vs 5），但沒有統計上差異。Liraglutide相較於安慰劑的急性膽結石疾病較多（3.1% vs 1.9%, p < 0.001）。但是Liraglutide相較於安慰劑，發生低血糖的機率較低（2.4％ vs 3.3%, p=0.02）。

討論

在過去的20年，治療糖尿病的非胰島素類藥物有非常先進的發展，從原先的Metformin加上Sulphonyurea藥物（以下縮寫SU類）擴展成六大類的口服血糖藥，加上兩類的皮下注射非胰島素藥物。在過去幾年的綜合分析發現，這些血糖藥物下降血糖的效果是大同小異，沒有很明顯的差異。但是在其他部分，不同類別的血糖藥物，差異很大。除了個別藥物的特殊禁忌症，併發症，或是對於肝腎功能影響的差異外，經過這幾年的發展，專家們開立血糖藥物時，會特別注意以下三個因素：低血糖的發生頻率，體重的變化以及藥價等三個因素。

低血糖

在糖尿病治療技術的進步下，糖尿病患者的血糖達到治療目標的比例也越來越高，許多研究也指出病患因為高血糖住院的比例在下降，但是換來的代價是病患低血糖的比例反而往上攀升。會造成病患低血糖的原因，除了患者不正確的用藥方式（譬如打了速效胰島素卻沒有吃東西），或是採取比較容易低血糖的活動（譬如長時間空腹後做激烈的有氧運動等），一部份的原因與藥物有關。血糖藥物中，SU類別的藥物與胰島素是最容易的兩種藥物。而其中SU類的藥物，因為價格便宜，下降血糖的效果快又明顯，經常被當作二線用藥，在Metformin治療失敗後使用。Metformin+SU的藥物組合在所有使用兩種以上血糖藥的比例仍是目前然而，這幾年新出的藥物，不管是明日黃花的TZD，熱門藥DPP4抑制劑或是GLP1類似物，或是明日之星SGLT2受體拮抗劑，低血糖方面的發生率明顯比SU要低。

體重

糖尿病的患者，常常併發其他慢性病，包括高血壓，高血脂等，這些慢性病與體重過重或是肥胖有關。不同類別的血糖藥，對於體重的影響也不同。會刺激胰島素分泌的SU和Glinide類，胰島素以及TZD這幾類會造成體重增加，傳統的Metformin，DPP4抑制劑與AGI對體重沒什麼影響，而GLP1類似物和SGLT2受體抑制劑會減少，甚至Liraglutide這個GLP1類似物的高劑量劑型在美國可當作減重藥使用。

藥價

糖尿病的患者因為是慢性病，多數患者需要長時間使用藥物才有達到良好的血糖控制。一天2元的藥價和一天30元看似差異不大，但是放大到一年365年使用，就是10,220元的藥價差，放大到全國100多萬糖尿病人口，對於全國的醫療支出就非常龐大。

在過去幾年中，不同種的藥物在低血糖，體重，和藥價上各有優缺點。Metformin在藥效，低血糖，體重影響，藥價以及各方面的安全性上有明顯優勢，讓Metformin成為第一線的用藥。而其他不同類別的藥物，則視病人狀況，皆可做為二線用藥。

糖尿病治療新世代

然而，從去年的EMPA-REG和這次的LEADER研究，對於糖尿病的用藥選擇上，將會產生極大的改變。在去年的EMPA-REG的報告顯示，使用Empagliflozin相較於其他藥物，可以下降38%的因心血管死亡的風險，而這次的LEADER顯示，使用Liraglutide相較於其他藥物，可以下降22％的因心血管死亡的風險。

在醫界中，死亡這個預後被視為所有疾病的預後中最糟糕的預後，能夠改善死亡率這件事，會大幅影響到藥物的選擇上。在另一方面，糖尿病的治療，當醣化血色素控制到一個程度後，心血管死亡率和大血管病變的風險就沒辦法再下降，等於就是已經到治療的極限。更積極的血糖控制，僅僅能預防小血管病變，無法改變因心血管死亡的嚴重預後。

EMPA-REG和LEADER的研究對象，是控制不良的糖尿病患者同時併發高度心血管疾病風險的患者。EMPA-REG的對照組，3.1年的死亡率是5.9%，LEADER的對照組，3.8年死亡率是6.0%。也就是說這兩個實驗組的對照組，採取傳統治療策略的組別，在未來3到4年之中，每16個人就會死掉一個。可以想見，這是非常可怕的高危險群。

而EMPA-REG和LEADER實驗，改善這些高危險群的死亡風險22~38%。可以說Empagliflozin和Liraglutide可以明顯改變這群高危險群的糖尿病患者的死亡風險。這在糖尿病患者的治療說，不得不說是非常大的突破！

可以想見的，EMPA-REG和LEADER實驗的結果，將會大幅改變糖尿病患者的用藥。針對有高度心血管風險的糖尿病患者，將不會是各種藥物皆可做為二線用藥使用，而是必須優先思考使用Empagliflozin或是Liraglutide這些會明顯減少患者死亡的藥物。

糖尿病的治療，將因此帶到一個新的世代：我們不只透過藥物治療去改變患者的小血管病變預後，更要透過藥物治療去預防患者的死亡。

結論

在控制不良的第二型糖尿病患者且同時是高風險的心血管疾病者，給予Liraglutide，相較於一般的治療，可以降低因為心血管疾病死亡的機率，同時也能降低腎病變惡化速度。在安全性部分，Liraglutide可以減少低血糖發生機率，但是有較高的腸胃道症狀。

參考資料

1. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes