6月初的美國糖尿病學會年會上，最後一個DPP4抑制劑的心血管安全報告CAROLINA發布了。這次的研究是DPP4抑制劑Linagliptin與SU類Glimepiride直接做針鋒相對(Head-to-head)的心血管安全研究。研究結果顯示，兩者的心血管安全風險是相似的無差異。但是Linagliptin有較少的低血糖事件以及減少較多的體重。

在這邊先插一個題外話，最近藥物的心血管報告很多，同樣以CA(卡)開頭的就有三個: CARMELINA, CAROLINA, 以及CAMELLIA。其中CARMELINA (<===注意, 是LINA結尾)是Linagliptin與安慰劑相比在糖尿病病患的心血管安全報告，CAROLINA是Linagliptin與Glimepiride相比在糖尿病病患的心血管安全報告，CAMELLIA(<=LLIA結尾)是Lorcaserin(沛麗婷)減重藥與安慰劑相比在過重或是肥胖患者的心血管安全報告。對於這三個研究，如果你有搞混，這是很正常，因為名字真的太像了。

研究設計

這個研究挑選了罹患糖尿病且有已知心血管疾病或是兩個以上心血管疾病的患者，分別接受每日Linagliptin 5mg或是Glimepiride至每日最大4mg劑量，並且在除了上面兩者藥物外，可以調整其他血糖用藥。研究結果為比較兩群患者在主要心血管事件預後有無明顯差異。

研究結果

總共有6,033名患者進入研究，3,023名在Linagliptin，3,010名在Glimepiride組。兩組的平均年齡為64歲，罹患糖尿病6.3年，進入研究前平均醣化血色素為7.2%。這些患者在研究前都未施打胰島素，有將近6成患者單用Metformin，有6%左右單用SU，有21%使用Metformin加上SU，只有不到1%患者使用三種以上血糖藥物。有大血管病病變患者佔42%，小血管病變患者佔28%左右。

整個實驗總共進行6.3年，才達到統計學上的差異，是DPP4抑制劑的心血管安全研究中最久的一個試驗。

在主要心血管事件預後部分，不管是3P MACE，或是單獨的心血管死亡，非致命性心肌梗塞，非致命性腦中風，Linagliptin與Glimepiride相比，風險沒有明顯差異。在其他心血管事件部分，包括心衰竭住院，Linagliptin相較於Glimepiride也沒有風險差異。下表1為主要心血管預後的整理資料。

在低血糖事件部分，使用Linagliptin為每100人年2.3次，Glimepiride組為每100人年11.1次。使用Linagliptin組的低血糖風險是Glimepiride組的23%(HR: 0.23, 95% CI: 0.21-0.26, p<0.0001)。在體重部分，使用256週後，Linagliptin組相較於Glimepiride組下降1.5公斤體重。

討論

在過去的4個DPP4抑制劑心血管安全報告，都顯示DPP4抑制劑相較於安慰劑是中性的安全，不增加也不減少心血管疾病風險。這次的CAROLINA是唯一一個DPP4抑制劑與其他口服血糖藥做主動比較的心血管安全研究。

在這次的研究中，所挑選的患者，原本罹患心血管疾病的比例就偏低，且腎病變比較少，因此整體的心血管事件的發生率比較低，長達6.3年才達到統計學上的意義。意味著CAROLINA的患者相對比較不那麼嚴重，不像其他心血管安全研究的病患來的嚴重。這樣的患者比較接近一般糖尿病共照網的診所或是一般比較不複雜的糖尿病患者。而這群患者相較於複雜困難的高心血管風險患者來說，佔了較多數的人數。因此，這個研究的結果，對於基層院所有比較直接的參考方向。

SU類血糖藥是非常古老的血糖藥，與Metformin，胰島素，可說是1990年代之前糖尿病治療的三本柱。SU類的藥物降糖效果快而且明顯，藥物已過專利期所以藥價很便宜，但是有容易低血糖，容易體重增加的副作用，以及容易在短時間內治療失敗需要加上其他藥物，因此在使用順位是屬於二線用藥的地位。雖然目前有其他新類別的血糖藥，但是二線用藥的主力還是以SU為主(所以大家都想幹掉他當老二)。

SU類的藥物在過去被認為可能會增加心血管事件的風險，在過去的一些觀察性研究，觀察到SU類血糖藥可能增加心血管事件的機率。心血管風險可能增加，是基於兩個理由：1.低血糖事件可能增加心血管事件發生率，而SU是血糖藥中最容易有低血糖危險的藥物之一；2.心肌細胞有Sulfonylurea受體啟動(SUR2)的ATP敏感鉀離子通道，SU類可能透過這個受體增加心血管死亡率。不同的SU與SUR2的親和力又不同，其中Glimepiride是SU中與SUR2相對親和力較低的藥物。而且Glimepiride相較於Glyburide或是一代SU來說，低血糖風險相對較低。因此，這次實驗挑選的Glimepiride可說是理論上不容易低血糖，相對較低心血管風險的SU類藥物。

在CAROLINA之前，TZD類的Pioglitazone就想跳出來挑戰SU的二線地位(但是失敗)。在2017年發表的TOSCA.IT研究中，針對糖尿病患分別使用Pioglitazone或是SU類藥物(50% Gliclazide, 48% Glimepiride, 2% Glibenclamide)，在57.3個月的追蹤，兩組的心血管事件風險相似，兩者體重增加幅度相似，而Pioglitazone有較低的低血糖事件(10% vs 34%)以及較好的血糖控制(7.24% vs 7.30%)。

這次的CAROLINA研究，是第二個想用心血管事件來挑戰SU二線用藥地位的藥物，不過很可惜的是，在心血管事件部分，兩者還是打平(Glimepiride內心OS:我免費賺到一個心血管研究)。不過在低血糖和體重增加部分，Linagliptin相較於Glimepiride還是有優勢。

糖尿病患者，除了高血糖之外，也可能發生低血糖。在中華民國糖尿病學會2018年糖尿病臨床照護指引指出，低血糖事件會增加大血管病變，小血管病變，死亡，認知功能異常，失智，骨折等風險。而第二型糖尿病患者多半伴隨有體重過重問題以及相關的脂肪肝，睡眠呼吸中止，高血壓，高血脂，關節退化等問題，會增加體重的藥物，可能會加重上面的問題。在開立糖尿病藥物時，不能只看降糖效果，還需要將低血糖風險，體重影響以及其他藥物副作用等列入考量。

CAROLINA研究並沒有辦法透過心血管安全研究來推翻掉SU的地位，DPP4抑制劑還是只能與SU類平起平坐，依病患的個別狀況，與病患醫病共決後開立用藥。不過，以這幾年的趨勢來說，因為DPP4抑制劑的健保給付價逐年下跌(往上還有更貴的SGLT2抑制劑和GLP1受體促效劑)，低血糖風險低，體重不會增加，而且副作用少等好處，在這幾年台灣的用藥中，DPP4抑制劑的比例還是逐年增加，而SU類的比例逐漸在減少。下表2為DPP4抑制劑與SU類血糖藥在糖尿病治療幾個主要考量面向上的比較。

最後，CAROLINA研究留了一個很有趣的問題。Glimepiride在臨床上的使用劑量可以從1顆2mg到一天4顆總共8mg。在1996年發表於Diabetes Care研究發現，在醣化血色素小於8%，使用Glimepiride 4mg與8mg降糖效果差不多，但是在醣化血色素大於8%時，使用8mg有較好的降糖效果。CAROLINA研究的平均醣化血色素為7.2%，但是有部分患者高於8.0%。但是此次研究的Glimepiride最高劑量只到每日4mg。如果增加到每日8mg，會部會在心血管事件，降糖效果，體重部分，有更明顯差異呢？或者是如果針對的對象是血糖控制更糟，心血管問題更嚴重的患者，Linagliptin與Glimepiride的心血管安全研究還是會ㄧ樣嗎?

結論

DPP4抑制劑Linagliptin與SU類Glimepiride在糖尿病患使用長達6.3年的時間，心血管安全性相似，但是Glimepiride有較高的低血糖風險與較重的體重。

利益揭曉

目前CAROLINA研究結果尚未發表在期刊上，只有百靈佳公司在美國糖尿病學會年會上發表成果。本篇文章所取用的資料，在CAROLINA部分都是取自於百靈佳公司所提供的資料，相關資料會在正式論文發表後再做確認修改。而本文章撰寫並沒有接受任何廠商贊助，在完成文章至發表也未受任何廠商的影響。