從薈萃分析看Pioglitazone的心血管保護效果

Thiazolinedione(縮寫TZD)的Rosiglitazone因為2007年新英格蘭醫學期刊的論文指出可能增加心肌梗塞以及心血管死亡風險而被限制使用,後續研究雖然釐清了其心血管風險的安全。然而這類藥物的心血管安全仍被廣泛質疑。2017年一篇由台灣廖宏偉醫師發表在BMJ Open的薈萃分析(meta-analysis)指出,針對糖尿病患者,糖尿病前期,以及胰島素阻抗性的患者,使用Pioglitazone可能降低心血管疾病的風險,然而會增加心衰竭,骨折,水腫以及體重增加的風險。

研究設計

這個研究挑選Pubmed,EMBASE,MEDLINE,Cochrane Central Register of Controlled Trials等研究,有一年以上,隨機分派,有糖尿病前期,糖尿病,或是胰島素阻抗性的研究,比較使用Pioglitazone與控制組在心血管疾病預後的研究報告。其中胰島素阻抗性增加是定義HOMA-IR大於3.0以上。

總共有9個研究,10篇論文列入分析。這些研究包含總共12,026名研究者,平均年齡61.8歲,36%為女性。一半(5997名)使用Pioglitazone,另外一半(6029名)在控制組。

研究預後定義主要心血管風險(MACE)為非致命心肌梗塞,非致命腦中風,心血管事件死亡。

研究結果

在糖尿病前期或是胰島素阻抗性增加者,使用Pioglitazone可以23%降低主要心血管風險以及32%心肌梗塞 風險。以及降低腦中風的趨勢19%。

在糖尿病患者,使用Pioglitazone降低主要心血管風險17%。使用Pioglitazone也有減低心肌梗塞風險的趨勢以及中風的趨勢。

然而,使用Pioglitazone會增加32%的心衰竭風險,52%骨折風險,63%水腫風險,60%體重增加,24%低血糖風險。但是不會增加總體死亡率,整體癌症發生率或是膀胱癌風險。

討論

這篇薈萃分析雖然包含了9個研究,然而,IRIS研究和PROActive包含了多數的病患(3,876名和5,238名),因此研究結果會明顯受這兩個研究設計影響。

因為每個研究對於主要心血管事件,心肌梗塞,腦中風等定義不一致。薈萃分析所做的研究結論,會因此受到影響。

Pioglitazone改善心血管的好處,應該不是在於下降血糖本身,而是在於它的多種作用機制:對於三酸甘油脂/高密度膽固醇的比例改變,改善粥狀硬化斑塊的發炎等等。而這樣的效果可能不是同類藥物都有的效果,因為Rosiglitazone就未顯示出有保護心血管的好處。

Pioglitazone是上市已久的藥物,目前在台灣的健保給付比新藥DPP4抑制劑,SGLT2抑制劑,GLP1類似物便宜。除了原廠的單方Actos和複方Actosmet外,也有台廠的學名藥。TZD這類藥物下不像其他藥物,開立幾天就能看到下降血糖效果,往往得使用幾個月後,才會看到下降血糖效果。但是相較於SU藥物,這類藥物開始發揮效果後,到失效的時間(Duration)較久。

因為藥價相對便宜,不易低血糖等優點,有些醫師主張可以將TZD這類藥物(目前只剩Pioglitazone)提早成二線用藥使用。

然而,目前TZD類藥物的開立量比例遠低於傳統的metformin和SU類藥物。新藥DPP4抑制劑,SGLT2抑制劑和GLP1類似物因為各種優點,使用比例逐步增加。TZD類屬於相較冷門的用藥。

而在ADA今年的治療指引中,在二線用藥建議時,考量低血糖風險或是價格考量時,以TZD類作為二線用藥建議。

結論

在糖尿病,糖尿病前期,胰島素阻抗性增加者,使用Pioglitazone相較於控制組,下降主要心血管事件風險。然而,他會增加心衰竭,骨折,水腫,低血糖,體重增加的副作用。臨床醫師依病患的個別需求,來決定何時使用這類藥物。

參考資料

1. Liao, H.-W., Saver, J. L., Wu, Y.-L., Chen, T.-H., Lee, M., & Ovbiagele, B. (2017). Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance, pre-diabetes and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open, 7(1), e013927.

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