第二型糖尿病孕婦使用Metformin合併胰島素治療效果

孕期高血糖,在無法使用生活習慣治療控制達標後,就需要開始藥物治療。因為胰島素不會穿越過胎盤而口服藥Metformin和Glyburide會,優先選擇胰島素治療。然而,第二型糖尿病孕婦本身胰島素阻抗性高,需要高劑量胰島素注射,會導致孕期體重增加更多。在2020年10月發表於Lancet Diabetes Endocrinoloy的MiTY(Metformin in women with TYpe 2 diabetes in pregnancy )研究指出,在第二型糖尿病孕婦使用Metformin加上胰島素,與單用胰島素相比,可以有較佳的血糖控制,孕期體重增加較少,剖腹產比例少,新生兒過重比例較少,且新生兒脂肪細胞較少。
第二型糖尿病孕婦使用Metformin合併胰島素治療效果

研究設計

MiTY研究在加拿大與澳洲舉行,是個多中心,跨國,隨機雙盲,安慰劑控制的研究。研究對象是18到45歲,在懷孕前或是孕期20週前診斷第二型糖尿病(符合兩項以上條件:空腹>=126mg/dL或是75克口服葡糖糖水檢測2小時>=200mg/dL或是醣化血色素>=6.5%),且開始接受胰島素治療的孕婦。

血糖控制目標為空腹<95mg/dL,飯後2小時<120mg/dL。孕婦每1到4週就接受一次的門診訪視。在胰島素治療外,分別給予Metformin或是安慰劑,每兩週調整一次劑量,直到達到早晚各一次,每次2顆500mg的劑量。

主要預後部分,包括了嬰兒和孕婦的不良事件:流產,早產,死胎或是出生內28天死亡;早產,產程創傷,中度或是嚴重呼吸窘迫症,新生兒低血糖,新生兒加護病房住院大於24小時以上。

研究結果

總共有502名孕婦參與研究,253名在Metformin組,249名在安慰劑組。參加者平均年齡為35歲,超過3/4有肥胖,70%參與者是非歐洲族裔,43%參與者是社經地位低下,

在主要預後部分,使用Metformin和安慰劑組無顯著差異,在細部分類預後上,多數項目無差異,但是使用Metformin組的新生兒體重為3156g,安慰劑組為3375g,p值為0.0016;新生兒體重的Z score也有顯著差異;出生體重大於4000g者,Metformin組為12%,安慰劑組為19%,p值為0.046;大於胎齡(LGA, Large for gestational age)在Metformin組為22%,安慰劑組為29%,p值為0.067;小於胎齡(SGA, Small for gestational age)在Metformin組為13%,安慰劑組為7%,p值為0.026;皮褶厚度,使用Metformin組為16.0mm,安慰劑組為17.4mm,p值為0.024;新生兒體脂量,Metformin組為13.2%,安慰劑組為14.6%,p值為0.017。

在次要預後部分,使用Metformin者有較少的孕期體重增加(7.2kg vs 9.0kg, p<0.0001),較好的醣化血色素(5.9% vs 6.1% p=0.015),在孕期34到36週時較少的胰島素劑量(1.1 IU/kg-day vs 1.5 IU/kg-day, p<0.0001,109.8 IU/day vs 155.3 IU/day, p<0.0001),較少的長效胰島素(42.8 IU/day vs 55.7 IU/day, p=0.004)以及較少的短效胰島素(66.9 IU/day vs 108.8 IU/day, p<0.0001),較少的剖腹產(53% vs 63%, p=0.031)。在血壓部分,高血壓異常,孕期高血壓,子癲前症的比例,都沒有統計差異。

討論

在第二型糖尿病的孕婦,在使用胰島素治療時,加上Metformin合併治療,可以減少新生兒體重,較少的新生兒脂肪,孕婦的血糖控制較佳,使用較少的胰島素,剖腹產比例較少。且不會增加其他不良預後的比例。

合併使用Metformin的第二型孕婦可減少每日胰島素需求,在總劑量部分每日減少將近50 IU。在台灣因為有健保給付,胰島素與口服藥價差不大,無法體會價差。開立Insulin Levemir,病患約只要付10%部分負擔,20台幣。在美國,一隻300IU胰島素自費大約300美元上下,每日差50IU,6日就差異300美元。研究所在的加拿大和澳洲,雖然藥價沒有美國來的高,但是這筆花費仍然不少。Metformin已過專利期,在台灣和美國藥價都相當便宜,一顆約1~2台幣(台灣和美國都差不多這個價格)。因此,合併使用Metformin的第二型孕婦,減少胰島素的花費,在沒有增加不良預後下,可減少相當多花費。

使用Metformin的孕婦,胎兒有較少的體重和小於胎齡比例高,可能的原因在於Metformin會活化AMP kinase和抑制mTOR,這部分的機轉可能與胎兒生長有關。

在過去的一些研究發現,使用Metformin的孕婦相較於胰島素,胎兒出生體重較輕,但是在5到9歲時體重反而會較重,原因不明。

這個研究有幾個強項,他是第一個以隨機雙盲,嚴謹的方法,使用Metformin和安慰劑,來評估Metformin於第二型糖尿病孕婦的安全研究。而且研究數量有達到足夠的統計檢定力。並且參與研究的孕婦是跨族裔且跨不同社會階級,適用在不同的狀況。

第二型糖尿病的孕婦,在治療上相對困難,他們的胰島素劑量相對於妊娠糖尿病使用胰島素治療的患者高很多,血糖也更難達到良好控制。在我服務的禾馨婦幼診所的治療經驗,第二型糖尿病的孕婦,使用胰島素治療,在懷孕後期需要到每天每公斤1.1單位,比起這篇論文的1.5單位來的少,但是與懷孕初期相比,增加大概一倍劑量。而且使用越高的劑量,孕期體重增加多,對於孕婦會造成極大的困擾。MiTY研究的結果,解決了第二型糖尿病孕婦治療的困境。

在2021年美國糖尿病學會的懷孕期高血糖章節中,並未納入MiTY的研究結果。因此在建議上,仍優先建議使用胰島素。並未建議在第二型糖尿病孕婦合併使用Metformin。

另外,要注意的是,本篇研究僅針對第二型糖尿病孕婦,並未包括第一型糖尿病,妊娠糖尿病孕婦。這三者的表現仍有所不同,第一型糖尿病的孕婦在孕期的胰島素劑量雖然會增加1倍,但是相較於第二型來說,仍然少很多,主要是要積極的監控來避免高低血糖。而妊娠糖尿病孕婦,約9成靠生活習慣調整即可,需要藥物治療的孕婦,使用胰島素的劑量也低於第二型糖尿病。

結論

在第二型糖尿病孕婦使用Metformin加上胰島素,與單用胰島素相比,可以有較佳的血糖控制,較少的胰島素劑量,孕期體重增加較少,剖腹產比例少,新生兒過重比例較少,且新生兒脂肪細胞較少。

參考資料

1. Metformin in women with type 2 diabetes in pregnancy (MiTy): a multicentre, international, randomised, placebocontrolled trial