目前多數的糖尿病治療指引的原則，針對新診斷而略高（多半為醣化血色素6.5~7.5%之間）的患者，建議使用單方Metformin治療，如果三到六個月治療未達標，再逐步增加藥物。上週在巴賽隆納舉辦的歐洲糖尿病學會（EASD）年會發表的VERIFY研究發現，在新診斷略高血糖的患者，使用Metformin+Vildagliptin的多重藥物治療，在五年的追蹤結果，治療失敗的比例較低，病患有較高的機會血糖控制達標。
研究設計
VERIFY(The Vildagliptin Efficacy in combination with metFormIn For earlY treatment of type 2 diabetes)研究是由諾華公司資助，在34個國家254個中心所進行的雙盲隨機控制研究。這個研究挑選在最近兩年內新診斷糖尿病，醣化血色素6.5至7.5%，身體質量指數(BMI)介於22至40kg/m^2，尚未使用藥物，18到70歲的第二型糖尿病患者進入實驗。
研究期間分成幾個階段，第一個是進入研究的兩週篩選時間，接著是三週單純使用Metformin的治療（Metformin 500mg QD x 1 wk, 1000mg QD x 1wk, 1500mg QD x 1 wk）。之後開始實驗，都給予最高早晚各一次的1000mg Metformin或是病患可忍受的最高Metformin劑量（介於1000~2000mg之間）。實驗組（複合治療組）給予早晚一次的Vildagliptin 50mg，對照組（單方組）給予早晚一次的安慰劑。
使用Metformin的單方組，如果連續兩次，間隔13週的醣化血色素都大於7.0%以上，將安慰劑更改為Vildagliptin 50mg，並視為初始治療失敗（Initial treatment failure）。使用Vildagliptin加上Metformin組別，如果持續控制不佳，甚至需要胰島素介入，都視為次要治療失敗(Second treatment failure）。
研究結果
總共有2001名患者進入研究，998名分派到複合治療組，1003名分派到單方治療組。兩組在基本的個人特性（性別比例，年齡，種族，罹病時間，糖化血色素，體重，腎功能，抽煙與否）沒有明顯差別。兩組各有約80%患者完成五年的追蹤。
在五年的追蹤，使用複合治療組發生初始治療失敗的比例為43.6%，使用單方治療為62.1%。開始單方治療到發生治療失敗的時間的中位數為36.1個月，使用複合治療組的治療失敗的中位數預估為61.9個月。在五年的時間，使用複合治療組相較於單方治療組，發生初始治療失敗的風險減少49%（HR: 0.51, 95% CI: 0.45-0.58, p<0.001）；發生次要治療失敗的風險減少26%（HR: 0.74, 95% CI: 0.63-0.86, p<0.001）。使用複合治療的組別相較於單方治療組，平均醣化血色素較低，達到醣化血色素小於6.5%，7.0%的比例也較高。次族群分析發現，使用複合治療相較於單方治療的好處，在不同年齡，不同身體質量指數，不同性別，是否抽煙，種族，都一樣有好處。只有居住在澳洲以及腎功能較差（eGFR: 30~60）才沒有治療差異。
在心血管疾病部分，雖然心血管疾病不是這次研究的目的，但是複方治療組相較於單方治療組，發生風險不顯著的減少了29%（HR: 0.71, 95% CI: 0.42-1.19）。複方治療組發生率為2.4%，單方治療組為3.3%。
兩組的藥物副作用以及嚴重副作用的差異並不大。
討論
VERIFY研究顯示，在新診斷且略高血糖的患者，使用Metformin+Vildagliptin的多重藥物治療，在五年的追蹤結果，治療失敗的比例較低，病患有較高的機會血糖控制達標。
目前的糖尿病治療指引中，在藥物治療的部分，採取逐步(stepwise)加藥的治療：第一種藥治療失敗了，加上上第二種藥物，如果仍無法達標，再加上第三種藥物。
然而，第二型糖尿病是個複雜的疾病，傳統的致病機轉認為有三個主要原因：胰島素阻抗性增加，胰島素分泌量減少以及肝臟葡萄糖新生機轉受損。而DeFronzo醫師將三大機轉擴展到八大機轉。而目前治療糖尿病的藥物，也是圍繞著這八大機轉治療。
因此，很早就有人開始質疑，傳統的逐步加藥策略，無法一次涵蓋多個糖尿病治病機轉，在長時間來看，未必能給病患帶來長期好處。因此，幾年前，DeFronzo醫師就提出了在新診斷糖尿病患，一次三種藥物複合治療的策略，這樣的治療策略，在初步的報告優於傳統的逐步加藥策略，但是長期的研究報告尚未發表。而且DeFronzo醫師所建議的三種藥物當中，Pioglitazone和注射型的GLP1受體促效劑，藥價明顯昂貴，而且藥物副作用較多，並不是每個國家的保險制度都願意給付這樣的藥物組合。
而這次的VERIFY實驗挑選的Metformin和Vildagliptin，都是目前認為較安全的血糖藥物。Metformin在肝腎功能安全的病患，除了腸胃道副作用外，並沒有其他明顯副作用。Vildagliptin這類DPP4抑制劑，副作用也是血糖藥中相對少的。加上兩者都不會增加體重，也不容易低血糖。而且在SGLT2抑制劑和GLP1受體促效劑上市後，DPP4抑制劑的藥價也逐步下跌。因此，VERIFY研究所挑選的藥物，在藥價和副作用，低血糖風險以及體重等考量下，相對於DeFronzo醫師提出的三種藥物複合治療策略，可執行度相對更高。
英國的大型糖尿病前瞻試驗UKPDS研究發現，在新診斷糖尿病患者先給予積極的治療(不論是藥物或是生活習慣等)，相較於一開始是採取寬鬆的治療策略，能明顯降低病患未來發生併發症的風險。這次的VERIFY研究，在新診斷糖尿病患者先給予複合治療藥物，可在後續的五年血糖控制較好。這也暗示在更長期的未來，應該能降低更多的併發症發生率。
值得討論的是，在使用Metformin單方治療組別，仍然有四成的患者，在長達五年的時間，可以僅僅靠Metformin藥物就能換得良好的血糖控制，並不需要加上其他藥物。這也意味著並不是所有第二型糖尿病患者，都需要使用到複合藥物治療。
在新診斷糖尿病患者，除了複合藥物治療策略外，還有早期積極胰島素治療的策略。針對新診斷的糖尿病患者，先給予幾週至幾個月的胰島素治療，改善高血醣症狀，再停掉胰島素改用口服藥或是單純生活習慣治療。但是早期積極胰島素治療的策略，適合的患者為一開始罹患糖尿病就有高血糖危症(有吃多喝多尿多體重下降等症狀)，或是醣化血色素大於等於10%以上，或是隨機血糖大於300mg/dL以上等患者，與複合藥物治療策略挑選的患者是偏高(醣化血色素6.5~7.5%之間)血糖是不同的族群。
目前健保對於糖尿病的用藥建議，第一線仍要求優先使用Metformin，在無法單用Metformin控制達標或是無法使用Metformin下，才考慮其他二線用藥。而DPP4抑制劑的限制如下：TZD製劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、以及含該3類成分之複方製劑，限用於已接受過最大耐受劑量的metformin仍無法理想控制血糖之第二型糖尿病病人，且SGLT-2抑制劑與DPP-4抑制劑及其複方製劑宜二種擇一種使用。這代表著目前在健保給付規範下，對於新診斷且略高血糖的患者，使用複合治療的方式，是有困難的。
結論
在新診斷且略高血糖的患者，使用Metformin+Vildagliptin的多重藥物治療，在五年的追蹤結果，治療失敗的比例較低，病患有較高的機會血糖控制達標。
相關連結
參考資料
1. Matthews D.R. et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet Published online September 18, 2019
2. Medscape: VERIFY: Metformin + DPP-4 Inhibitor as Dual Therapy for Diabetes?
