新診斷糖尿病患者用複方治療比單方更有利

目前多數的糖尿病治療指引的原則,針對新診斷而略高(多半為醣化血色素6.5~7.5%之間)的患者,建議使用單方Metformin治療,如果三到六個月治療未達標,再逐步增加藥物。上週在巴賽隆納舉辦的歐洲糖尿病學會(EASD)年會發表的VERIFY研究發現,在新診斷略高血糖的患者,使用Metformin+Vildagliptin的多重藥物治療,在五年的追蹤結果,治療失敗的比例較低,病患有較高的機會血糖控制達標。

研究設計

VERIFY(The Vildagliptin Efficacy in combination with metFormIn For earlY treatment of type 2 diabetes)研究是由諾華公司資助,在34個國家254個中心所進行的雙盲隨機控制研究。這個研究挑選在最近兩年內新診斷糖尿病,醣化血色素6.5至7.5%,身體質量指數(BMI)介於22至40kg/m^2,尚未使用藥物,18到70歲的第二型糖尿病患者進入實驗。

研究期間分成幾個階段,第一個是進入研究的兩週篩選時間,接著是三週單純使用Metformin的治療(Metformin 500mg QD x 1 wk, 1000mg QD x 1wk, 1500mg QD x 1 wk)。之後開始實驗,都給予最高早晚各一次的1000mg Metformin或是病患可忍受的最高Metformin劑量(介於1000~2000mg之間)。實驗組(複合治療組)給予早晚一次的Vildagliptin 50mg,對照組(單方組)給予早晚一次的安慰劑。

使用Metformin的單方組,如果連續兩次,間隔13週的醣化血色素都大於7.0%以上,將安慰劑更改為Vildagliptin 50mg,並視為初始治療失敗(Initial treatment failure)。使用Vildagliptin加上Metformin組別,如果持續控制不佳,甚至需要胰島素介入,都視為次要治療失敗(Second treatment failure)。

研究結果

總共有2001名患者進入研究,998名分派到複合治療組,1003名分派到單方治療組。兩組在基本的個人特性(性別比例,年齡,種族,罹病時間,糖化血色素,體重,腎功能,抽煙與否)沒有明顯差別。兩組各有約80%患者完成五年的追蹤。

在五年的追蹤,使用複合治療組發生初始治療失敗的比例為43.6%,使用單方治療為62.1%。開始單方治療到發生治療失敗的時間的中位數為36.1個月,使用複合治療組的治療失敗的中位數預估為61.9個月。在五年的時間,使用複合治療組相較於單方治療組,發生初始治療失敗的風險減少49%(HR: 0.51, 95% CI: 0.45-0.58, p<0.001);發生次要治療失敗的風險減少26%(HR: 0.74, 95% CI: 0.63-0.86, p<0.001)。使用複合治療的組別相較於單方治療組,平均醣化血色素較低,達到醣化血色素小於6.5%,7.0%的比例也較高。次族群分析發現,使用複合治療相較於單方治療的好處,在不同年齡,不同身體質量指數,不同性別,是否抽煙,種族,都一樣有好處。只有居住在澳洲以及腎功能較差(eGFR: 30~60)才沒有治療差異。 使用複合治療與單方治療發生初始治療失敗以及次要治療失敗的生存曲線,分別如下圖1以及下圖2所示。

在心血管疾病部分,雖然心血管疾病不是這次研究的目的,但是複方治療組相較於單方治療組,發生風險不顯著的減少了29%(HR: 0.71, 95% CI: 0.42-1.19)。複方治療組發生率為2.4%,單方治療組為3.3%。

兩組的藥物副作用以及嚴重副作用的差異並不大。

討論

VERIFY研究顯示,在新診斷且略高血糖的患者,使用Metformin+Vildagliptin的多重藥物治療,在五年的追蹤結果,治療失敗的比例較低,病患有較高的機會血糖控制達標。

目前的糖尿病治療指引中,在藥物治療的部分,採取逐步(stepwise)加藥的治療:第一種藥治療失敗了,加上上第二種藥物,如果仍無法達標,再加上第三種藥物。

然而,第二型糖尿病是個複雜的疾病,傳統的致病機轉認為有三個主要原因:胰島素阻抗性增加,胰島素分泌量減少以及肝臟葡萄糖新生機轉受損。而DeFronzo醫師將三大機轉擴展到八大機轉。而目前治療糖尿病的藥物,也是圍繞著這八大機轉治療。

因此,很早就有人開始質疑,傳統的逐步加藥策略,無法一次涵蓋多個糖尿病治病機轉,在長時間來看,未必能給病患帶來長期好處。因此,幾年前,DeFronzo醫師就提出了在新診斷糖尿病患,一次三種藥物複合治療的策略,這樣的治療策略,在初步的報告優於傳統的逐步加藥策略,但是長期的研究報告尚未發表。而且DeFronzo醫師所建議的三種藥物當中,Pioglitazone和注射型的GLP1受體促效劑,藥價明顯昂貴,而且藥物副作用較多,並不是每個國家的保險制度都願意給付這樣的藥物組合。

而這次的VERIFY實驗挑選的Metformin和Vildagliptin,都是目前認為較安全的血糖藥物。Metformin在肝腎功能安全的病患,除了腸胃道副作用外,並沒有其他明顯副作用。Vildagliptin這類DPP4抑制劑,副作用也是血糖藥中相對少的。加上兩者都不會增加體重,也不容易低血糖。而且在SGLT2抑制劑和GLP1受體促效劑上市後,DPP4抑制劑的藥價也逐步下跌。因此,VERIFY研究所挑選的藥物,在藥價和副作用,低血糖風險以及體重等考量下,相對於DeFronzo醫師提出的三種藥物複合治療策略,可執行度相對更高。

英國的大型糖尿病前瞻試驗UKPDS研究發現,在新診斷糖尿病患者先給予積極的治療(不論是藥物或是生活習慣等),相較於一開始是採取寬鬆的治療策略,能明顯降低病患未來發生併發症的風險。這次的VERIFY研究,在新診斷糖尿病患者先給予複合治療藥物,可在後續的五年血糖控制較好。這也暗示在更長期的未來,應該能降低更多的併發症發生率。

值得討論的是,在使用Metformin單方治療組別,仍然有四成的患者,在長達五年的時間,可以僅僅靠Metformin藥物就能換得良好的血糖控制,並不需要加上其他藥物。這也意味著並不是所有第二型糖尿病患者,都需要使用到複合藥物治療。

在新診斷糖尿病患者,除了複合藥物治療策略外,還有早期積極胰島素治療的策略。針對新診斷的糖尿病患者,先給予幾週至幾個月的胰島素治療,改善高血醣症狀,再停掉胰島素改用口服藥或是單純生活習慣治療。但是早期積極胰島素治療的策略,適合的患者為一開始罹患糖尿病就有高血糖危症(有吃多喝多尿多體重下降等症狀),或是醣化血色素大於等於10%以上,或是隨機血糖大於300mg/dL以上等患者,與複合藥物治療策略挑選的患者是偏高(醣化血色素6.5~7.5%之間)血糖是不同的族群。

目前健保對於糖尿病的用藥建議,第一線仍要求優先使用Metformin,在無法單用Metformin控制達標或是無法使用Metformin下,才考慮其他二線用藥。而DPP4抑制劑的限制如下:TZD製劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、以及含該3類成分之複方製劑,限用於已接受過最大耐受劑量的metformin仍無法理想控制血糖之第二型糖尿病病人,且SGLT-2抑制劑與DPP-4抑制劑及其複方製劑宜二種擇一種使用。這代表著目前在健保給付規範下,對於新診斷且略高血糖的患者,使用複合治療的方式,是有困難的。

結論

在新診斷且略高血糖的患者,使用Metformin+Vildagliptin的多重藥物治療,在五年的追蹤結果,治療失敗的比例較低,病患有較高的機會血糖控制達標。

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參考資料

1. Matthews D.R. et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet Published online September 18, 2019
2. Medscape: VERIFY: Metformin + DPP-4 Inhibitor as Dual Therapy for Diabetes?

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