最近幾年的醫學研究發現，在使用生活習慣調整和口服藥仍然控制不良的糖尿病患者，同時使用基礎胰島素與GLP1受體促效劑能達到更好的血糖控制。在這些研究基礎上，有了基礎胰島素與GLP1受體促效劑這類固定比例混合(Fixed Ratio Combination, FRC)的合併注射藥劑。目前已知有賽諾菲公司的Soliqua(Insulin Glargine U-100與Lixisenatide合併)以及諾和諾德公司的Xultophy。(Insulin Degludec與Liraglutide合併)。Soliqua近期已獲得台灣食藥署藥證，已經在部分醫療院所引進使用。這篇文章將介紹Soliqua這方面的科學研究。
成分介紹
Soliqua的成分含有Insulin Glargine U-100以及Lixisenatide成分。其中Insulin Glargine U-100即是基礎胰島素Lantus蘭德仕，針對空腹高血糖有較好的控制效果，以一天一次或是一天兩次的方式注射，不需要特別在飯前或是飯後注射。
Soliqua另一個成分為Lixisenatide。Lixisenatide是短效型，Exendine-4為基礎的GLP1受體促效劑(1)。在注射後1.25到3.5小時達到最高濃度，平均半衰期為3小時左右。在輕微到中度腎病變者，Lixisenatide的藥物濃度不會改變，但是在嚴重腎病變患者(CrCl<30mL/min)者會增加。但是目前沒有嚴重腎病變或是末期腎病變的患者的使用效果研究。Lixisenatide可以同時下降空腹血糖以及飯後血糖，同時也有體重減少的效果。最主要副作用為噁心，嘔吐，頭痛，腹瀉以及頭暈等。
Soliqua有兩種混合比例，其中之一是以Glargine U-100 100單位與50微克(ug)混合(2:1混合)，另一個比例是以Glgargine U-100 100單位與33微克混合(3:1混合)。雖然賽諾菲同時申請這兩種混合比例的Soliqua藥證，但目前台灣賽諾菲公司只有打算上市2:1混合的Soliqua。
相關研究
在Soliqua上市前有兩個檢測Soliqua療效的研究，分別為LixiLan-L以及LixiLan-O研究，來比較複方Soliqua與單方Insulin Glargine或是Lixisenatide的療效差異。
LixiLan-L(2)研究挑選使用基礎胰島素併用其他口服藥仍然控制不良的第二型糖尿病患者，停掉除了Metformin之外的其他口服藥物，分別每日注射Soliqua或是Insulin Glargine(以下縮寫Lantus)。以空腹血糖小於100mg/dL為目標做劑量調整。在30周後，兩者的空腹血糖相似(Soliqua vs Lantus: 6.8mmol/L vs 6.7mmol/L)，但是Soliqua下降較多的飯後2小時血糖(9.9mmol/L vs 13.4 mmol/L)以及較多的醣化血色素(6.9% vs 7.5%)，同時體重也較輕(-0.7kg vs +0.7kg)。在低血糖的發生頻率上兩者差異不大(Soliqua vs Lantus: 40.0% vs 42.5%)，但是Soliqua組別有較多的腸胃道副作用(17.0% vs 7.9%)。
LixiLan-L研究說明，在使用口服血糖藥併用基礎胰島素仍無法達到良好血糖控制者，將基礎胰島素換成Soliqua可以達到更好的血糖控制。
LixiLan-O研究挑選使用口服血糖藥仍然控制不良的第二型糖尿病患者，停掉除了Metformin之外的其他口服藥，分別給予Soliqua，Lantus或是Lixisenatide，以空腹血糖小於100mg/dL為目標做劑量調整。介入前，三者(按順序為Soliqua，Lantus，Lixisenatide)醣化血色素皆為8.1%，空腹血糖三組分別為9.9mmol/L，9.8mmol/L以及9.8mmol/L，飯後2小時血糖血糖為15.2mmol/L，14.6mmol/L以及14.7mmol/L。在30周的介入後，醣化血色素分別下降到6.5%，6.8%以及7.3%，醣化血色素下降量為-1.6%，-1.3%以及-0.9%，空腹血糖下降到6.3mmol/L，6.5mmol/L以及8.3mmol/L，飯後2小時血糖分別下降到9.2mmol/L，11.4mmol/L以及10.0mmol/L。體重分別改變-0.3kg，1.1kg以及-2.3kg。相較於單方Lantus或是Lixisenatide，Soliqua能夠下降較多的醣化血色素，同時下降空腹以及飯後血糖，而體重效果介於兩者之間。
LixiLan-O研究說明，在使用口服血糖藥治療仍無法達標的糖尿病患者，使用複方的Soliqua相較於單方的Lantus或是Lixisenatide，能夠達到較佳的血糖控制。
治療指引如何寫
基礎胰島素與GLP1受體促效劑都是注射型血糖藥物，基礎胰島素有明顯降糖效果，但是容易低血糖以及體重增加；GLP1受體促效劑也有不錯的降糖效果(比其他口服藥效果明顯但是不如胰島素)，不容易低血糖，有減重效果甚至可以作為減重藥使用(Liraglutide)，但是有明顯的腸胃道副作用。在這幾年的治療指引中，GLP1受體促效劑的使用順序被大幅提前。
在美國糖尿病學會治療指引中，使用生活習慣以及口服藥物仍然控制不良的糖尿病患者需要接受注射型藥物時，除了特殊狀況外(譬如第一型糖尿病，高血糖危症等)，優先建議使用GLP1受體促效劑，如果使用GLP1受體促效劑治療效果不良，則同時使用GLP1受體促效劑併用基礎胰島素。而在美國內分泌學會的治療指引中，二線的血糖用藥，GLP1受體促效劑的使用順序優於其他藥物。
因為糖尿病患者的治療方式，以血糖達到目標為最主要目標。傳統一次加上一種藥物，失敗後再加上第二種藥物的作法，有時會延遲病患治療時機。因此也有醫師主張，在生活習慣以及口服血糖藥治療失敗，需要考慮注射型藥劑時，直接使用合併比例的注射型針劑，可以加速血糖達標的時機，減少藥物總劑量和副作用(4)。
在目前的治療指引中，Soliqua這類混合型注射藥劑，得等到基礎胰島素或是GLP1受體促效劑治療失敗後才使用，尚無法單純在口服藥治療失敗後直接使用。但是就目前的治療趨勢以及相關研究，這類混合型注射藥劑的使用順位可能向前移動。
使用方式
因為Lixisenatide的半衰期關係，Soliqua建議在每日最大的那一餐進食前一小時內注射，譬如最大餐是晚餐，晚餐7點吃，那麼就在晚上6點到7點之間注射。以空腹血糖值為目標，每2~3天或是一週兩次作劑量的調整。注射的筆型注射器刻度為Lantus的劑量，可以上下調整1單位的胰島素劑量。Lixisenatide的最高劑量為每日20微克，台灣目前的Soliqua混合比例為2:1，因此每日最高注射劑量為40單位胰島素(以及同時注射20微克Lixisenatide)。
在未使用過胰島素的患者，起始劑量可從每日10單位開始調整；原先使用濃縮型胰島素如Toujeo時，胰島素劑量需要減少20%以八折計算。使用非濃縮的基礎胰島素時，劑量不用減量。
未使用前，Soliqua必須保存再冰箱冷藏區；開始使用後，可放在常溫25度以下1個月仍有足夠的效力。
台灣健保給付
目前Soliqua尚未進入健保給付，目前亦不清楚未來健保給付規範如何。已有部分醫療院所引進此藥，作為自費使用。
利益聲明
本文章是基於科學研究所撰寫，僅供醫療人員參考。本篇文章的內容撰寫完全不受賽諾菲公司影響。病患是否適合使用Soliqua這類藥物，仍然需要與您的醫療團隊討論後才能知道。
參考文獻
1. Lixisenatide. Hosp Pharm. 2017 Jan; 52(1): 65–80.
2. Efficacy and Safety of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Basal Insulin and Metformin: The LixiLan-L Randomized Trial. Diabetes Care 2016 Sep; dc161495.
3. Benefits of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: The LixiLan-O Randomized Trial. Diabetes Care 2016 Nov; 39(11): 2026-2035.
4. Prioritising injectable therapies in the management of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol, April 9, 2019
