一週一次的長效胰島素的上市前第二期研究報告

2020年6月19日第一版
2020年9月25日第二版(新增文字以粗體字顯示)
許多的糖尿病患者因為空腹高血糖,需要中長效胰島素,才能維持穩定的空腹血糖。美國糖尿病學會今年的線上年會,諾和諾德公司發表他們正在進行的一週一次超長效胰島素insulin icodec的第二期試驗,與目前一天一次的glargine U-100相比,有相似的降糖效果而且安全性可被接受。於2020年9月22日,在歐洲糖尿病學會的線上年會以及新英格蘭醫學期刊,該公司同步發表這個試驗的正式研究結果。

研究設計

這個研究以醣化血色素介於7.0至9.5%,控制不良的第二型糖尿病患者,已使用metformin,可用/可不用DPP4抑制劑,來做介入。

icodec組別,給予一週一次的icodec,加上一天一次的安慰劑注射;glargine U-100組別,給予一天一次glargine加上一週一次的安慰劑。glargine一次調整2到4單位,icodec一次調整14到28單位,來達到空腹血糖介於70到108mg/dL。

研究結果

參與實驗者平均59.6歲,糖尿病罹病時間9.7年,56.3%是男性。研究開始時平均醣化血色素為8.0%,空腹血糖181。兩組病患的基本資料沒有顯著差別。

在26週的介入後,在醣化血色素部分,icodec下降1.33%,glargine下降1.15%,統計學上沒有顯著差異(p=0.08)。icodec組平均醣化血色素為6.7%,glargine組為6.9%。

在醣化血色素達標比例部分,在26週介入後,icodec組有72%醣化血色素小於7.0%,glargine組為68%;icodec組有49%醣化血色素小於6.5%,glargine組為39%。

在空腹血糖部分,在26週介入後,icodec組下降58mg/dL,glargine下降54mg/dL,兩者無統計差異(p=0.34)。

在自我血糖監控每日9點的監控,使用icodec組在26週的平均血糖有顯著下降7.9mg/dL(p=0.01)。比較明顯的差異落在早餐與午餐飯後90分鐘的血糖值。

在最後2週的胰島素劑量,icodec每週使用229單位(平均每天33單位),glargine使用284單位(平均每天41單位),有顯著差別(p=0.01)。

在體重部分,icodec增加1.5公斤,glargine增加1.6公斤,無統計上差異(p=0.88)。

在低血糖部分,icodec相較於glargine更容易發生輕微低血糖(53.6% vs 37.7%)。中等程度臨床顯著低血糖(16.0% vs 9.8%)以及嚴重低血糖(0.8% vs 0%)沒有顯著差異。

討論

Insulin Icodec在胰島素的B29K位置加上一個含20個碳的脂肪雙酸(C20 fatty diacid)支鏈,增加親水性而與白蛋白結合,三個氨基酸的置換(A14E,B16H,B25H)則減少了酵素降解的作用,增加與胰島素受體的結合。這樣的化學結構式改變使Insulin Icodec的半衰期(Half-life)增加到196小時。Icodec是新型的胰島素類似物,會鍵結到白蛋白上,使得半衰期延長到196小時,因此可以達到一週注射一次就有降糖的效果。透過濃縮劑量的調整,達到同體積的降糖效果等同glargine U-100。

這是一週一次的胰島素第一個第二期的研究報告,目前看來,降糖效果,體重增加部分,與目前一天一次的長效胰島素相似,輕微低血糖的次數較多,但是中等和嚴重低血糖沒有差異。在正式論文中認為輕微低血糖的次數較多,可能是胰島素劑量調整的策略問題,以及設定的空腹血糖目標較嚴格。

在過去的GLP1受體促效劑的研究發現,從一天一次的Liraglutide到一週一次的Semaglutide,因為注射次數的減少,病患對於藥物的接受度增加,勸進病患使用的成功率以及病患對於注射的醫囑遵從性會增加。因此,相較於傳統一天一次的長效型胰島素,一週一次的長效胰島素更可能增加病患的使用意願以及藥物遵從性,進而達到更好的血糖控制。

諾和諾德公司將在這個基礎之上進行第三期的研究報告。藥物是否能夠成功上市,仍須等待第三期的報告結果才能確認。但是第二期的研究報告就有這樣的好處,更讓人期待一週一次的胰島素。

而大家也會馬上聯想到,有一週一次的胰島素icodec,也有一週一次的GLP1受體促效劑semaglutide,而且現在也有建議兩者一起注射的療法。沒錯!諾和諾德公司也設計了一週一次的icodec和一週一次的semaglutide的合併複方注射針劑,叫icosema,目前開始進行第一期的臨床試驗。

從這些新藥不斷上市與正在進行的臨床研究,可以想見在短期的未來,糖尿病治療的方式還會不斷進步。對於糖尿病照護的醫療團隊,更應該不斷進步,才會對病患有幫忙。

結論

一週一次的胰島素icodec與一天一次glargine相比,在第二期的安全研究報告顯示有相似的降糖效果與體重影響。

參考資料
1. Early Data on Once-Weekly Insulin; Will it Transform Treatment?
2. Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment