最近七月份的著名醫學期刊，JAMA，發表了10年的觀察性研究，發現Pioglitazone與膀胱癌沒有關聯。這大概可以洗清Pioglitazone這顆藥在過去幾年間，被牽扯到膀胱癌的風光。TZD(Thiazolidinedione)藥物，在過去幾年間，不斷有負面的消息傳出，雖然後續的研究洗清了它們的冤屈，但是也讓這類藥物從二十年前的熱門議題，變成現在的冷門血糖藥物。
PS1: 後段雖然要寫TZD的歷史，但是糖尿病控制一定是要優先做好飲食和運動的生活習慣改變
PS2: 本文後段的糖尿病，皆指第二型糖尿病。
PS3: 以下內容省略掉許多藥廠和FDA間的藕斷絲連的決策模式，美國FDA在新自由主義下對於藥廠的態度改變，以及藥廠本身為了賺錢隱瞞事實的黑歷史等….
TZD類的藥物，主要是靠著作用在PPARγ受體的作用。PPAR (Peroxisome Proliferator-activated receptor)是細胞核上的受體，主要是由多元不飽和脂肪酸活化，造成細胞後續一連串的活動。其中，PPARγ受體的作用與胰島素的阻抗性有關。有趣的地方在於，沒有特定脂肪酸與特定的PPAR受體親和力特別高，加上PPAR受體作用的範圍很廣。因此，TZD類藥物雖然可以降血糖，但是同時也會影響到其他PPAR受體而造成許多意外的結果。
上個世紀的九十年代，PPAR受體的發現和TZD藥物的研發，糖尿病的治療引起廣大的迴響，許多人認為這類藥物將會是糖尿病治療的聖杯。然而，第一個上市的TZD類藥物，Troglitazone，在1997年爆發出可能引起致命的猛爆性肝炎副作用，而黯然下市。這也帶來了TZD類藥物發展的隱憂。
GSK的Rosiglitazone，在這個世紀的開始，取代了Troglitazone，成為TZD的新星，快速擴展市場。在2006年時，Roglitazone的全球營業額高達24億美元。
然而，風光過後，帶來的就是狂風暴雨。從2007年開始，NEJM開了第一炮，發現在統計上，可能引起心臟衰竭。就像落水狗一樣，後續的研究，帶來相似的結論，導致FDA在2010年對Rosiglitazone發出警語，使得Rosiglitazone在全球市場一落千丈。然而，2013年，更新的研究指出，Rosiglitazone並不會引起心臟衰竭，洗刷了冤屈，也讓FDA撤除了Rosiglitazone的警語。
武田研發的Pioglitazone，是TZD類的第三顆上市藥物。在看著他的表兄弟Rosiglitazone中箭落馬時，雖然有機會擴展Rosiglitazone空出的市場。但很不幸的是，在Rosiglitazone還在努力洗刷冤屈時，Pioglitazone也傳出與膀胱癌的風險有關，導致Pioglitazone的市場遲遲打不開。加上在此同時，新一類的DPP4抑制劑陸續上市。在藥理上，DPP4抑制劑更專注於糖尿病的致病機轉，不會有引起體重增加的副作用（TZD類會引起體重增加，水腫，骨質疏鬆等副作用），而相關的併發症又相較於TZD類輕微。DPP4抑制劑取代了TZD，成為糖尿病治療的熱門新藥。
最近幾年的研究，雖然澄清了Pioglitazone的嫌疑。但是TZD的市場就像青春的小鳥，一去再也不回頭，許多醫師再也不開立TZD的藥物。但是，DeFronzo大師根據糖尿病的致病機轉，提出了三合一的治療方式，認為用GLP-1類似物，加上TZD類藥物和Metformin，可以讓血糖控制很好。如果病患無法接受皮下注射的GLP-1類似物，則可以使用DPP4抑制劑取代。
DeFronzo大師的理論，在前年提出的一年初步研究結果，證明用Byetta+Acots+Metformin這樣的組合，可以讓病患的醣化血色素，體重，低血糖等糖尿病的控制指標，達到傳統治療做不到的優異成績。雖然有健保的限制上，但是我的治療，也貼近於DeFronzo的理論，在第二型糖尿病患者，儘早使用DPP4抑制劑加上TZD和Metformin。臨床治療的經驗告訴我，這樣的治療，的確能有效地改善糖尿病患者的血糖。
更有趣的是，今年印度的藥廠研發出新的藥物，可以同時作用在PPARα和PPARγ受體上，達到降低血脂和血糖的作用（其實Pioglitazone也行），帶來了PPAR受體的治療新方向。
雖然TZD走過了風風雨雨，也洗刷冤屈，但是他再也回不去過去那風光的年代。但是在糖尿病的藥物治療上，TZD帶給我們很多教訓：
1. 永遠不要認為有一顆藥就能解決所有問題，糖尿病是很複雜的疾病，需要多方介入
2. 現在的大熱門藥，可能因為爆出不良新聞而突然變成冷門藥；而現在的冷門藥，也可能帶給你意想不到的良好效果。
3. 在糖尿病的治療領域，永遠還有我們所不懂的東西
