封閉迴路系統在第一型糖尿病治療的進展

封閉迴路系統是指將胰島素幫浦和連續血糖監控串成一個系統,中間用程式串接,程式感應到多少血糖,再根據其他資料協助,直接控制胰島素幫浦注射胰島素,減少人力輸入胰島素劑量的可能。在最近幾年,封閉迴路系統有非常快速的進步,9月份在頂級醫學期刊新英格蘭醫學期刊,就有三篇關於封閉迴路系統在第一型糖尿病的研究:一篇是指出開源的自動化胰島素遞送系統在第一型糖尿病患者使用半年可以達到降糖效果又不會增加低血糖風險;另一篇指出仿生胰臟在第一型糖尿病患者使用13週可以達到降糖同時不會增加低血糖風險;第三篇研究指出新診斷的第一型糖尿病患者使用封閉迴路系統在兩年的時間雖然可以達到較好的血糖控制,但是無法改善胰島功能退化的速度。接下來我們依序討論這三篇研究的詳細內容

封閉迴路系統在第一型糖尿病治療的進展

1. 開源的自動化胰島素遞送系統在第一型糖尿病患者

開源的自動化胰島素遞送系統,從多年前就開始發展,在6年前我就曾寫過相關介紹:群策群力:利用開放原始碼和樹莓派打造人工胰臟系統。目前這類系統,有兩個廣泛被使用的系統:OpenAPS(使用於android裝置)和LOOP。這個研究選用OpenAPS系統,SOOIL的DANA-i胰島素幫浦,DEXCOM的G6連續血糖監控。使用OpenAPS,仍需要手動輸入飲食等相關資料,來協助系統運作。

這個研究挑選7到70歲,已經確診第一型糖尿病至少一年以上,至少經歷過6個月胰島素幫浦的使用,平均糖化血色素小於10.5%的患者,分成使用開源自動化系統和感應增強型系統(胰島素幫浦感應到血糖過低時會減少或是停止胰島素劑量),進行24週時間,觀察血糖變化。

主要預後為TIR(目標範圍內時間比例),在開源自動化系統組別,從開始的61.2±12.3%上升到71.2±12.1%;而對照組則從57.7±14.3下降到54.5±16.0%,兩組相差14.0%,有統計差異,換算起來一天中在目標範圍內時間TIR,開源自動化系統組多增加3小時21分在70到180mg/dL這個範圍。

在小孩部分的TIR,在開源自動化系統組別,從開始的57.4±10.6%上升到67.5±11.5%;而對照組則從55.1±12.6%下降到52.5±17.5%,兩組相差12.6%,有統計差異,換算起來一天中在目標範圍內時間TIR,開源自動化系統組多增加3小時1分在70到180mg/dL這個範圍。在低於目標範圍內的時間TBR(低血糖),開源自動化組別有2.1%(30分鐘)而對照組為2.7%(39分鐘),但是高於目標範圍內的時間TAR(高血糖),開源自動化組別有39.1%(9小時24分鐘)而對照組為44.8%(10小時48分鐘)。

在日夜變化部分,目標範圍內的時間,在開源自動化系統,白天有64.3±11.7% 而夜間高達76.8±15.8%。對照組則為白天50.9±17.4%,夜間為57.2±21.4%。

平均醣化血色素,在開源自動化系統組為7.0%而對照組為7.6%。

在成年人部分的TIR,在開源自動化系統組別,從開始的64.7±12.9%上升到74.5±11.9%;而對照組則從60.3±15.6%下降到56.5±14.2%,兩組相差15.4%,有統計差異,換算起來一天中在目標範圍內時間TIR,開源自動化系統組多增加3小時41分在70到180mg/dL這個範圍。在低於目標範圍內的時間TBR(低血糖),開源自動化組別有1.6%(23分鐘)而對照組為1.8%(26分鐘),但是高於目標範圍內的時間TAR(高血糖),開源自動化組別有23.9%(5小時42分鐘)而對照組為41.6%(10小時)。

在日夜變化部分,目標範圍內的時間,在開源自動化系統,白天有70.9±12.7% 而夜間高達85.2±12.7%。對照組則為白天57.5±14.4%,夜間為53.5±20.1%。

平均醣化血色素,在開源自動化系統組為6.8%而對照組為7.5%。

可以看出來,不管對於小孩或是大人,使用開源自動化系統,相較於半自動化的感應增強型系統,可以大幅改善血糖,而且主要改變在於夜間的血糖控制更好,白天雖然也有改善但是不如夜間血糖改善多。而且主要改變是在於高血糖的比例下降,而不會增加低血糖的比例。

然而,使用這些進階器材,最大問題在於輸液系統部分,在開源自動化系統有10起輸液系統失敗的事件,其中6起造成高血糖;對照組則有5起。

2. 仿生胰臟在第一型糖尿病患者使用13週可以達到降糖同時不會增加低血糖風險

自動化的封閉迴路系統依據不同廠商的設計和操作方式,有著不同名稱,包括自動化封閉迴路系統(automated closed-loop system),人工胰臟(artificial pancrease)或是仿生胰臟(bionic pancreas)。iLet的仿生胰臟,使用Dexcom的連續血糖監控,搭配他們的自動化胰島素遞送系統,可以做單一胰島素(insulin only)或是雙賀爾蒙(dual hormone, 胰島素加上升糖素)兩種遞送模式。而仿生胰臟和其他自動化系統的不一樣之處,在於只需要知道病患體重,要吃餐點前告訴機器要吃早餐,午餐,晚餐,以及吃的量是正常,少,或是多。這套遞送系統就會自動給予胰島素,不需要給予機器其他的資料(包括碳水化合物計算,胰島素敏感度,過去胰島素資料等等都不需要)。

發表在NEJM的仿生胰臟研究,對象是6歲以上,使用一年以上胰島素的第一型糖尿病患者,分成使用仿生胰臟和一般胰島素治療方式兩組。仿生胰臟的目標將血糖訂在一般值(usual)120mg/dL,並且可以根據不同時段設定不同目標。

總共有326名病患進入研究,219名在仿生胰臟,107名在一般胰島素治療組。兩組的平均年齡為28歲,醣化血色素在進入研究時分別為7.9%和7.7%,女性比例分別是49%和38%,9成患者在進入研究時曾用過連續血糖監控,6成以上患者都曾使用單純的胰島素幫浦或是更進階的混合系統。

使用仿生胰臟者,在13週的介入,醣化血色素從7.9%降到7.3%,而一般治療組則維持7.7%。兩組在13週的治療差異為0.5%。低於54mg/dL的血糖值比例,在仿生胰臟組從0.2%到13週的0.3%,而一般治療組維持0.2%。

目標範圍內時間,兩者在13週治療後,差異11%,或是換算2.6小時。在高血糖部分,不管是大於180mg/dL或是250mg/dL,仿生胰臟相較於一般治療在13週都有顯著改善。

在副作用部分,仿生胰臟組有126位發生不良作用,而一般治療組只有8位。仿生胰臟組的不良作用最主要問題是在於輸液系統失敗造成。

可以看出來,仿生胰臟相較於一般胰島素治療,可以下降更多的血糖。值得注意的是,這些患者在進入研究前,有9成使用連續血糖監控,有6成以上使用胰島素幫浦,這些患者都已經接受過傳統多段胰島素和指尖血監控的更進階血糖控制,然而,醣化血色素在進入研究時都還有7.7~7.9%程度。因此,仿生胰臟對於這些困難控制的第一型糖尿病患者,能帶來治療上的好處。最主要是在於高血糖比例的下降,而不帶來低血糖風險的增加。

然而,更新的儀器,也帶來操作失誤的問題,在仿生胰臟組的多數不良作用都與輸液系統操作有關,也帶來高血糖的副作用。

討論

第一型糖尿病的治療,最傳統方式是用血糖機量測加上多段胰島素注射,更進階的作法則是用連續血糖監控和胰島素幫浦,但是用人本身來操控精細細節調整。而目前走向則是用演算法去串接連續血糖監控和胰島素幫浦,讓機器去計算劑量。而開源自動化系統和第二個仿生胰臟的比較對象,多半是開放迴路甚至於封閉迴路系統,而且這些自動化系統都證明他們能有效降低血糖而且不會帶來低血糖風險的增加,這意味著傳統的治療方式該逐漸退出,第一型糖尿病的治療更應該往前進。但是這樣的治療帶來的缺點是操作失誤事件

3. 新診斷的第一型糖尿病患者使用封閉迴路系統在兩年的時間雖然可以達到較好的血糖控制,但是無法改善胰島功能退化的速度

第一型糖尿病是免疫系統破壞胰島細胞造成胰島素功能減少到無法負荷身體需求,通常在診斷後的幾年內,殘存的胰島素功能就會被破壞到幾乎沒有的程度。過去一些研究發發現積極的血糖控制可能可以降低胰島素功能的退化,但是並沒有一致的結論。

發表在NEJM的這篇研究,以新診斷第一型糖尿病21天以內的患者,給予混合封閉迴路或是傳統胰島素治療,觀察12個月和24個月的C胜肽有無差異。

這個研究有97名患者進入隨機分派,平均年齡是12歲,進入研究時的醣化血色素為10.6%。使用封閉迴路系統,12個月和24個月的醣化血色素從10.7%降到6.9%和6.9%;傳統治療組則從10.5%降到7.3%和8.0%,兩者有顯著差異。

但是C胜肽的濃度,在封閉迴路系統的幾何平均數從起始的0.56到12個月的0.35到24個月的0.18;而傳統治療組則從0.64降到0.46和0.24,兩組在統計上沒有差異。

這個研究顯示,在新診斷的第一型糖尿病患者,單靠血糖控制好,無法改善胰島素功能的退化。隨著罹病時間越久,第一型糖尿病患者的胰島素功能持續減少到幾乎消失的程度。

討論

這三篇在9月份發表在NEJM的研究顯示,封閉迴路系統已經是第一型糖尿病治療的大勢所趨。使用封閉迴路系統治療第一型糖尿病,其安全性和效果已經可以被認可。而更新的封閉迴路系統,從半自動的感應增強型,到自動化系統,到仿生胰臟,一直不斷在進步。國外的醫療保險給付,也逐步納入這些昂貴的醫療技術。然而,台灣的健保給付仍然處於十分落後狀態,限制非常嚴格,一年最多兩次,只能在醫院執行的連續血糖監控;以及只能純自費的胰島素幫浦,加上目前多數胰島素幫浦廠商都尚未進來台灣,只能說這大大限制了台灣第一型糖尿病治療的進步。

這是第一次嘗試一次撰寫三篇相關論文的分析,減少許多研究內容的細節,只探討最主要的研究主題。如果反應不錯,之後可以繼續嘗試這樣的撰寫。

參考資料

  1. NEJM: Open-Source Automated Insulin Delivery in Type 1 Diabetes
  2. NEJM: Multicenter, Randomized Trial of a Bionic Pancreas in Type 1 Diabetes
  3. Closed-Loop Therapy and Preservation of C-Peptide Secretion in Type 1 Diabetes