在過去十多年，以營養刺激荷爾蒙(Nutrient-stimulated hormone)受體為標的的藥物，在減重和治療效果慢慢被驗證，在這當中包括了腸泌素（GIP，GLP1）為基礎的藥物，慢慢延伸到了昇糖素（Glucagon），Amylin等類別，除了單純作用在一個受體外，也有一次作用在多個受體，或是兩種成分混合使用等不同配方。禮來（Eli Lilly）公司的Tirzepatide是目前已上市的營養刺激荷爾蒙中血糖和減重效果傑出的藥物，他同時作用在GLP1和GIP受體上。而禮來的下一代產品，Retatrutide，則是三重作用，單一胜肽結構，同時作用在GLP1，GIP以及Glucagon。在今年的美國糖尿病學會（ADA）和歐洲糖尿病學會（EASD）年會上，分別有Retatrutide針對非糖尿病的肥胖患者以及針對糖尿病患者的TRIUMPH-1和TRIUMPH-2兩個重要減重研究結果發表。在80週的治療週期，於非糖尿病病人，Retatrutide能減少25.0%體重，於糖尿病病人，Retatrutide能減少18.8%體重，都是目前已知減重效果更加驚艷的藥物。其中TRIUMPH-1最近在新英格蘭醫學期刊發佈正式的論文結果，而TRIUMPH-2則是在EASD年會以及Lancet同步發表。
研究設計
TRIUMPH-1和TRIUMPH-2這兩個研究都是一籃子試驗（Basket Trial）。一籃子試驗是由一個主試驗搭配多個次要試驗，受試者先分配到主試驗，如果符合次要試驗時，也同時分配到次要試驗。以TRIUMPH-1來說，他的主試驗是看減重結果，次要試驗則是看阻塞性睡眠呼吸中止（OSA）和退化性關節炎（OA）試驗，TRIUMPH-2則是主試驗為減重結果，次要試驗為OSA。被分配到睡眠呼吸中止的試驗者，他的資料也同時會在主試驗被分析。這與單一試驗做次族群(Subgroup)分析的資料不同，次族群分析的研究，他的主要預後（Primary Outcome）是屬於主試驗的主要預後，次族群分析只能看出來有這方向治療的好處，但是並不能直接驗證有療效。
在這篇文章中，將重點擺在減重的結果，OSA和OA部分結果如果日後有時間再來撰寫。
TRIUMPH-1的納入條件為18歲以上，身體質量指數（BMI）在30以上或是27到30伴隨有一個以上肥胖併發症，並且目標是80%以上受試者要在BMI大於35以上，但是排除已經有糖尿病的患者。TRIUMPH-2的納入研究為18歲以上的糖尿病患者，糖化血色素在6.5-10.5%，排除掉已經使用DPP4i或是使用其他腸泌素類藥物，且BMI在27以上的患者。
兩個研究的劑量調整都是給予安慰劑或是Retatrutide，Retatrutide的劑量給予方式為2mg，4mg，6mg，9mg，12mg，每四週上調一次劑量，分別評估安慰劑，4mg，9mg與12mg在80週的治療效果。研究人數在兩個試驗都是按照1:1:1:1分派。兩個研究的主要預後都是評估在80週時的體重減少的百分比，在TRIUMPH-1有延伸到104週的減重效果評估，但是延伸到104週過程中，先納入研究的受試者（大約500名）延伸治療後續24週，把所有劑量包含安慰劑，以四週一次，逐步上調劑量到最大忍受劑量，9或是12mg。
研究結果
兩個研究的受試者相關基本資料整理如下，在TRIUMPH-1中，因為原本試驗沒有給予整體平均體重，平均BMI以及平均HbA1C，所以我將各劑量的數值列入。TRIUMPH-1的平均年齡較年輕，女性比例較高，TRIUMPH-2則是男女相對平均。而TRIUMPH-1的受試者的平均體重和平均BMI都略高。TRIUMPH-2組的肥胖時間相對較久。
| TRIUMPH-1 | TRIUMPH-2 | |
| 參加試驗總人數 | 2339人 | 1152人 |
| 年齡 | 48.2歲 | 55.1歲 |
| 女性人數（比例） | 1533(65.5%) | 554(48%) |
| 平均體重，公斤 | 112.2~113.3kg | 106.4kg |
| 平均BMI | 39.8~40.3 | 38.2 |
| 平均HbA1C | 5.65~5.66% | 7.71% |
| 肥胖時間 | 19.8年 | 21年 |
在看治療效果前，這類藥物通常會先看有多少人能完成研究。在TRIUMPH-1中，平均有84.7%的受試者完成研究（安慰劑組有72.4%），77.1%的受試者有持續治療（安慰劑組有63.9%），這代表部分試驗者是完成研究但是未必持續治療。TRIUMPH-2中，有安慰劑有79%完成治療，其他劑量有81~90%完成治療。
在做減重研究中，研究結果可以分幾種表示方式，一個是病人在一開始有納入試驗後，不管有沒有繼續打，都納入分析，這種方式會被稱為Intension-to-treat(ITT)或是Treatment-regimen estimand，另一種則是看病人有完成治療，用模型估計治療效果，叫做Efficacy estimand，或是Treatment-taken，On-treatment。前者類似於病人第一次來門診時，我們預估他評估可以減少多少體重，後者比較類似於病人如果有完整接受治療，沒有發生intercurrent events，我們預期可以看到的體重下降效果。一般在談減重藥物的治療效果，是以Treatment-regimen estimand來表示。
TRIUMPH-1和TRIUMPH-2的減重結果整理如下。其中要注意，安慰劑組與所有介入組，在注射藥物外，也都會有生活習慣和運動的諮詢的介入。因此安慰劑組並不是單單只做減重，而是有進行生活習慣為教加上安慰劑的效果。另外，TRIUMPH-1有延伸到104週（2年）的資料，但是這些都是把所有族群的劑量都向上增加到9或是12mg。
TRIUMPH-1
| 安慰劑 | 4mg | 9mg | 12mg | |
| Treatment-regimen estimand | -3.9% | -17.6% | -23.7% | -25.0% |
| 與安慰劑相比效果 | -13.7% | -19.8% | -21.0% | |
| Efficacy estimand | -2.2% | -19.0% | -25.9% | -28.3% |
| 與安慰劑相比效果 | -16.8% | -23.6% | -26.1% | |
| 104週 Treatment-regimen estimand | -18.9% | -25.7% | -28.7% | -29.9% |
| 104週 Efficacy estimand | -19.2% | -27.9% | -29.5% | -30.3% |
TRIUMPH-2
| 安慰劑 | 4mg | 9mg | 12mg | |
| Treatment-regiment estimand | -5.1% | -11.9% | -16.8% | -18.8% |
| 與安慰劑相比效果 | -6.9% | -11.8% | -13.8% | |
| Efficacy estimand | -4.0% | -12.7% | -19.1% | -20.8% |
| 與安慰劑相比效果 | -8.8% | -15.1% | -16.8% |
從上面的整理結果可以看到，Retatrutide在非糖尿病病人可以減少17.6到25.0%體重，在糖尿病病人可以減少11.9%到18.8%。比較有趣的是，延伸到2年104週，可以減少到30%體重。
在TRIUMPH-2研究中，因為患者都有接受糖尿病治療，但是在Retatrutide可以看到更多醣化血色素的下降，也有較多病人在Retatrutide治療下，糖化血色素達標（<6.5%）的比例更高。
| 安慰劑 | 4mg | 9mg | 12mg | |
| Treatment-regiment estimand | -0.45% | -1.38% | -1.50% | -1.45% |
| Efficacy estimand | -0.19% | -1..41% | -1.63% | -1.54% |
| HbA1C<6.5% | 29% | 68% | 71% | 72% |
另外，在各方面與肥胖相關的指標，包括血壓，三酸甘油脂與相關血脂指數，腰圍，腰高比等，使用Retatrutide相較於安慰劑組多半都有顯著改善。
在不良反應部分，大多數的資料，包括腸胃道不適，胰臟炎，癌症風險等都跟其他腸泌素相關治療的數字相似，但是因為這些事件發生數量少，無法判斷是否與其他腸泌素治療的結果相同。不過有幾個特殊項目值得一提，在TRIUMPH-1中，發生低血壓（Hypotension）在介入組介於2.7%到8.8%，與安慰劑組的0.9%有顯著差異，而發生低血壓者多半是高血壓患者正在服用血壓藥。而在次要預後中，介入組在不同劑量可以減少7.6~10.4mmHg收縮壓，安慰劑組減少1.9mmHg 。這可能是藥物的減重效果帶來血壓改善效果，但是沒有適時減少血壓藥物時帶來的副作用。這也是在做減重治療時值得注意的點。
其他部分，在TRIUMPH-1都看到尿道感染的比例比較高，但是在ADA年會上和這兩篇論文，都不清楚這當中的機制為何。另外，Retatrutide的感覺異常(Dysesthesia）和注射部位反應（Injection-site reaction）有相對比較高，但是這些不良反應被判定為輕微到中度不嚴重的程度。
另外也有有趣的數據，在TRIUMPH-1中，三個劑量分別有0.3%，1.0%和5.3%因為瘦到足夠的體重或是減太多而中斷治療，安慰劑組沒有人發生這種狀況。有7.5%，18.4%和22.5%因為瘦太多，BMI小於22或是腸胃道不適而減少劑量，安慰劑組只有0.5%減少劑量。
討論
Retatrutide是第一個達到減少到25%的藥物，延伸到2年，可以減少30%體重。在過去的研究資料，只有部分的代謝手術或是合併藥物治療有機會減少平均30%以上體重。因此Retatrutide的效果已經接近代謝手術。而代謝手術一般被認為是侵入性的介入，而藥物治療相對是屬於非侵入性治療。這意味著藥物治療的效果已經有機會追上代謝手術。
Retatrutide在4mg在非糖尿病病人減少17.6%體重。Semaglutide在2.4mg減少14.9%體重（STEP-1），7.2mg減少18.7%體重（STEP-UP），Tirzepatide在10mg減少18.7%體重（SURMOUNT-1），15mg減少19,7%體重（SURMOUNT-1）。因為這些藥物不是針鋒相對（Head-to-Head）研究，所以無法直接將這些數字比較。但是Retatrutide在低劑量的減重效果就已經與Semaglutide和Tirzepatide的中高劑量相似。因此在論文中也有提到，以這樣的研究結果看來，對於肥胖非糖尿病的患者來說，Retatrutide未必需要一路上調到最高劑量，可以使用最低有效劑量才治療即可。
另外，在TRIUMPH-2的研究中可以看到，9mg和12mg的Retatrutide在下降醣化血色素效果相似，4mg與9mg或是12mg之間也只差異不到0.15%。但是隨著劑量越高，減重的效果仍有顯著增加。因此對於肥胖合併糖尿病的患者使用Retatrutide，在降糖部分，使用低劑量與高劑量差異不大，但是在體重部分，增加劑量仍然能帶來
目前幾個重要的減重藥物，在第一個減重研究（以數字1結尾的）是評估非糖尿病的肥胖病人減重效果，第二個減重研究（以數字2結尾的）是評估糖尿病的肥胖病人減重效果。目前市場上主要兩個減重藥物和Retatrutide在非糖尿病和糖尿病的肥胖病人減重結果分別整理如下，可以看到在一樣的介入下，糖尿病病人相較於非糖尿病病人的減重效果大概少了6.2％至7.2%。
| Semaglutide | Tirzepatide | Retatrutide | ||||
| STEP 1 | STEP 2 | SURMOUNT-1 | SURMOUNT-2 | TRIUMPH-1 | TRIUMPH-2 | |
| 安慰劑減重效果 | -2.4% | -3.4% | -1.3% | -3.2% | -3.9% | -5.1% |
| 最高治療劑量減重效果 | -14.9% | -9.6% | -19.7% | -14.7% | -25.0% | -18.8% |
| 與安慰劑相比的減重差距 | -12.4% | -6.2% | -18.4% | -11.6% | -21.0% | -13.8% |
結論
Retatrutide在非糖尿病的肥胖病患可以減少25%體重，在糖尿病的肥胖病患減少18.8%。延長到2年，可以減少29.9%體重。
參考文獻
1. TRIUMPH-1, Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity,
2. TRIUMPH-2, Retatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial