Semaglutide在糖尿病腎病變患者的護腎效果

在過去GLP1受體促效劑於糖尿病病人的心血管安全研究,看到有相關的減少腎功能事件的潛在好處。然而這部分的結果是以次要預後(secondary outcome)所觀察到的結果,並非以腎病變作為主要預後的研究觀察到的結果。和排糖藥SGLT2抑制劑相比,這方面的資料較不足。在最近線上發表於新英格蘭醫學期刊的FLOW研究顯示,在糖尿病腎病變的患者,使用每週1.0mg的Semaglutide,在3.4年的追蹤時間可以降低24%的綜合腎病變風險。

實驗對象和方法

這個研究的實驗對象為第二型糖尿病的成年患者,伴隨有糖尿病腎病變問題。腎病變的定義為腎絲球過濾率在50-75mL/1.73m^2且尿蛋白比值(UACR)在300到5000mg/g,或是腎絲球過濾率在25到50mL/1.73m^2且尿蛋白比值在100到5000mg/g。給予每週1.0mg的Semaglutide或是安慰劑。

主要預後為綜合的腎病變事件,包括腎衰竭(開始透析治療,腎移植或是腎絲球過濾率連續28天以上在15mL/1.73m^2),持續28天以上腎絲球過濾率與起始值相比下降50%以上,因為腎相關疾病死亡或是心血管死亡。

實驗結果

研究從2019年六月開始展開,在28個國家387個場域展開。有5581名患者在篩檢時符合條件,3533位符合進入條件並進行隨機分派,1767名在Semaglutide組,1766名在安慰劑組。

這些患者平均年齡66.6歲,1069位,30.3%患者為女性,平均的腎絲球過濾率為47.0mL/1.73m^2,尿蛋白比值的中位數為567.7mg/g,550名,平均醣化血色素為7.8%,身體質量指數為32.0kg/m^2,體重為89.6kg,1527名,43.2%患者使用的糖尿病罹病時間大於15年。

藥物部分,15.6%患者使用SGLT2抑制劑,1240名、35.1%患者使用ACEi,2127名,60.2%患者使用ARB,2834名,80.2%患者使用降脂藥物,1780名,50.4%患者使用利尿劑,2168位,61.4%使用胰島素。

介入組和安慰劑組在上述的基本資料並無差異。

在研究進行平均3.4年後的期中分析,因為符合預先設定的條件,研究提早結束。

研究顯示,在平均使用Semaglutide的3.4年間,介入組相較於安慰劑組,在綜合主要預後降低24%風險,HR, 0.76 (95% CI, 0.66-0.88),p=0.0003;在腎病變專一的預後,下降21%風險,HR, 0.79(95% CI, 0.66-0.94);心血管死亡下降29%,HR, 0.71(95% CI, 0.56-0.89)。在綜合主要預後,以3年的時間來看,每20個使用Semaglutide者,有1個受益(Number need to treat,NNT)。

在腎功能下降(腎絲球過濾率)部分,介入組平均每年下降2.19,安慰劑組為3.36,相較於安慰劑組,使用Semaglutide者減緩了1.16mL/1.73m^2。

心血管部分,主要心血管事件(非死亡心肌梗塞,非死亡腦中風,心血管死亡),介入組減少18%風險,HR, 0.82,95%CI, 0.68-0.98, p=0.029。任何死亡事件,介入組減少20%,HR, 0.80,95% CI, 0.67-0.95,P=0.01。在3年時間,每45位介入者,有1位降低主要心血管事件;每39位介入者,有1位降低任何死亡事件。

討論

FLOW研究顯示,在已知有糖尿病腎病變的患者使用3.4年,降低14%的綜合腎病變風險。

因為開始進行研究時,SGLT2抑制劑尚未取得糖尿病腎病變治療的相關適應症,而Finererone也尚未取得腎臟治療適應症。因此這個研究並無法知道單獨使用Semaglutided或是SGLT2抑制劑和Finererone也都使用的狀況下,是否有合併使用的好處。不過次族群的分析顯示,沒有使用SGLT2抑制劑,有下降27%風險,有統計差異(HR, 0.73, 95% CI, 0.63-0.85),而使用SGLT2抑制劑組別,沒有差異(HR, 1.07, 95% CI, 0.69-1.67)

在研究設計中,有將心血管死亡列入腎病變的綜合主要預後,原因點在於糖尿病腎病變患者有較高的風險死於心血管疾病。因此本研究也將心血管死亡列為主要預後。但是移除心血管死亡的事件,在其他主要腎病變預後,使用Semaglutide相較於安慰劑組仍能降低風險。

在針對糖尿病病患的心血管安全研究SUSTAIN-6研究中,皮下注射Semaglutide相較於安慰劑組,在新增或是惡化的腎病變事件中,減少了36%風險(HR, 0.64, 95% CI, 0.46-0.88, p=0.005)

在針對糖尿病病患的心血管安全研究Pioneer-6研究中,並未針對口服Semaglutide在次要預後部分列入腎病變分析。

在針對肥胖患者的心血管安全研究SELECT研究中,針劑Semaglutide使用每週2.4mg,與安慰劑組相比,在次要預後的腎病變組合預後,下降了22%風險,HR, 0.78 (95%CI, 0.63-0.96)。

在其他的GLP1受體促效劑的心血管安全研究中,Albiglutide的心血管安全研究Harmony研究並未在次要預後觀察腎病變風險,但是在不良事件回報中,腎功能不良(Renal impairement)部分,使用Albiglutide與安慰劑組無差異(RR, 0.87, 95% CI, 0.75-1.02)。Exenatide的心血管安全研究EXSCEL研究並未在次要預後分析腎病變風險。

Dulaglutide的心血管安全研究REWIND研究,次要預後顯示使用Dulaglutide可以降低15%腎病變風險(HR, 0.85, 95% CI, 0.77-0.93);Efpeglenatide的心血管安全研究AMPLITUDE-O研究中,在次要預後顯示可以降低32%腎病變風險(HR, 0.68, 95% CI, 0.57-0.79);Liraglutide的心血關安全研究LEADER研究中,次要預後顯示使用Liraglutide可以降低22%腎病變風險(HR, 0.78, 95% CI, 0.67-0.92, p=0.003)。

在過去的GLP1受體促效劑的心血管安全研究中,觀察到GLP1受體促效劑在次要預後的腎病變風險似乎有下降。Dulaglutide,Efpeglenatide,Liraglutide和Semaglutide的次要預後顯示降低腎病變風險好處,而Albiglutide和Exenatide並未在次要預後觀察腎病變風險的改變。相關的資料整理如下表格

成分SemaglutideSemaglutideDulaglutideEfpeglenatideLiraglutide
研究SUSTAIN-6SELECTREWINDAMPLITUDE-OLEADER
對象T2DMObesityT2DMT2DMT2DM
次要預後-腎病變風險(HR, 95% CI)0.64 (0.46-0.88)0.78 (0.63-0.96)0.85 (0.77-0.93)0.68 (0.57-0.79)0.78 (0.67-0.92)

FLOW研究是第一個針對糖尿病腎病變作為主要預後的GLP1受體促效劑的研究。長年以來,糖尿病腎病變的治療,只有生活習慣的基礎之上加上RAAS類別的用藥,包含了ACEi或是ARB類的藥物。在最近幾年新增了SGLT2抑制劑和非類固醇類擴物質皮質素受體拮抗劑(MRA)Finererone。目前在這方面的標準治療,是以ACEi/ARB加上SGLT2抑制劑加上Finererone的治療。

FLOW研究的結果,是否代表了在日後遇到糖尿病腎病變患者,我們的治療必須同時使用ACEi/ARB加上SGLT2抑制劑加上Finererone以及GLP1受體促效劑,一次多種藥物來延緩腎病變風險?但是在這同時,也會增加藥費(GLP1受體促效劑是昂貴藥物,而SGLT2抑制劑和Finereone藥價也不便宜),這些組合以現在的健保價加上自費價,一個月至少7000元。一年一個患者至少85000元。健保勢必無法讓所有糖尿病腎病變患者都能接受ACEi/ARB加上SGLT2抑制劑加上Finererone加上GLP1受體促效劑,這種狀況下,可能會產生自費高貴醫療可以一次使用多種有效治療來治療這些慢性病患,而健保患者則只能使用較便宜藥物,貧富差距也拉開了健康的差距?

結論

在糖尿病腎病變患者,使用Semaglutide在每週1.0mg的劑量,在3.4年的時間,可以降低24%綜合腎病變風險。

參考資料

  1. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes

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