第五個SGLT2抑制劑Sotagliflozin的心血管報告出來 但是帶有遺憾

在11月16日的醫界頂級期刊,新英格蘭醫學期刊以及美國心臟科年會,同步刊登了SGLT2/SGLT1共同抑制劑Sotagliflozin分別使用在第二型糖尿病帶有慢性腎病變的心血管風險研究(SCORED)以及發生急性心衰竭的第二型糖尿病患者的心衰竭治療效果(SOLOIST-WHF)。然而,這兩個理論上是非常大型的研究,在收案至一半時,原出資的賽諾菲(Sanofi)藥廠退出研究,將研究交回原開發藥廠Lexicon藥廠,導致研究中止。因此,在未完成研究設計之下,整個研究設計的主要預後(Primary Outcome)也隨之作修正,研究發表結果與原先設計有出入。新的結果並不能稱之為美國食藥署要求糖尿病新藥上市後需完成的心血管安全報告(MACE, major adverse cardiovascular event, 包含心血管死亡,非致死性心肌梗塞,非致死性腦中風的總和),但是這樣的心血管研究報告仍可作為這類藥物在評估心血管安全時的一個參考依據。

第五個SGLT2抑制劑Sotagliflozin的心血管報告出來 但是帶有遺憾

在一開始的時候先解說心血管實驗的實驗設計。處在高風險心血管疾病的病患,可能隨時發生腦中風,心肌梗塞等事件。如果我們找兩個人來,一個給實驗藥物A,一個給安慰劑,結果三天後給實驗藥物A的發生心肌梗塞,給安慰劑的四天後沒事,我們不能直接說給實驗藥物A就是有造成心血管風險,因為也許病患只是巧合剛好發生這個事件,實驗藥物A其實還沒發生效果。所以在研究上,需要先從過去的研究資料去推估所挑選的病患在未來時間內會有多少機會發生心血管事件,而過去研究中這類藥物可以降低多少機率的心血管事件,而且要計算這樣的事件發生率要累積到多少數量後,才能確定不是隨機發生而是真正有意義的差異。從這些數據去推估整個實驗需要收集多少個案量,在累積到多少心血管事件時,就能代表在統計上有顯著差異。因為臨床實驗非常花錢,多收太多實驗對象也會導致實驗花費增加,實驗時間拉長。如果收到太多個案,做出來的結論與收少一點的個案沒有差別,那只是浪費研究經費。

藥物從研發之後,到確認療效,上市鋪貨,以及上市後的追蹤研究,都需要投入大量的資金和資源。許多中小型的藥廠做不到這種程度,而會與大型藥廠合作做後續的工作。這次的Sotagliflozin就是如此,它是由美國的Lexicon藥廠研發,和賽諾菲公司合作後續相關的研究與銷售。然而,在去年時,賽諾菲停止與Lexicon的合作。Sotagliflozin的SCORED和SOLOIST-WHF因此受到影響,修改主要預後設定,並提早發佈研究。

而Sotagliflozin與之前其他的SGLT2抑制劑有所不同。SGLT(Sodium Glucose Cotransporter)是細胞上的葡萄糖運輸蛋白,會將鈉離子與葡萄糖一起從細胞外運輸到細胞內,進行調控。SGLT有不同型態,其中最出名的是SGLT2,位在腎臟近端腎小管上,被過濾到尿液中的葡萄糖有90%是在近端腎小管的SGLT2回收,剩下由SLGT1回收。除了腎臟外,腸胃道也有SGLT1的分佈,與飯後的高血糖有相關。SGLT2抑制劑透過抑制近端腎小管的SGLT2達到葡萄糖不被再吸收回體內,從尿液排出的降糖效果。SGLT2抑制劑對於SGLT1也會有作用但是非常薄弱,可以忽略不計。但是Sotagliflozin對於SGLT1有較強的親和力,因此可以同時作用在SGLT1和SGLT2上,達到從腎臟排糖降空腹血糖與從腸胃道抑制糖類吸收,降飯後血糖的雙重目的。抑制腸胃道的糖類吸收也會帶來相對的副作用,就如同AGI(Alpha-glucosidase inhibitor,如Acarbose,Miglitose)類一樣,會增加腸胃道不適症狀。

前面花了比較多的時間在介紹SCORED和SOLOIST-WHF的背景資料後,接著來這兩個研究的研究設計,結果,與討論。

SCORED

SCORED研究(Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Patients with Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairement Who Are at Cardiovascular Risk)研究是Sotagliflozin針對有慢性腎病變(eGFR 25-60mg/1.73m^2)以及心血管風險的成年第二型糖尿病患者,分別給予安慰劑或是最高每日400mg的Sotagliflozin,比較發生主要預後的風險差異。原始的主要共同預後(coprimary end points)定義為主要不良心血管事件,包括心血管死亡,非致命性心肌梗塞,非致命腦中風以及第一次發生心血管死亡或是心衰竭住院。整個研究原本估算收案10,500患者來達到1,189個主要不良心血管事件。但是實驗提早結束,達不到預期的發生事件量,而將主要共同預後改為心血管死亡,心衰竭住院以及因心衰竭至急診就醫。次要預後也做相對應修改。

整個研究總共收案10,584人,追蹤16個月。在Sotagliflozin組的主要預後發生率為5.6次/百人年,安慰劑組為7.5次/百人年,使用Sotagliflozin相較於安慰劑組減少了26%的風險(HR: 0.74, 95% CI: 0.63-0.88, p<0.001)。在心血管死亡部分發生率分別為2.2和2.4,在統計上無差異。原先預設的主要心血管事件則是Sotagliflozin減少16%(HR: 0.84, 95% CI: 0.72-0.99)。而在SGLT2抑制劑最常見到的改善心衰竭的部分,使用Sotagliflozin在心衰竭住院以及心衰竭至急診的風險下降33%(HR: 0.67, 95% CI: 0.55-0.82, p<0.001)。但是在腎病變部分並未觀察到顯著差異。

副作用部分,Sotagliflozin有8.5%發生腹瀉,安慰劑組為6.0%,統計上有差異。另外,生殖器黴菌感染比例,血容不足,酮酸中毒的比例也有明顯差異。

Sotagliflozin相較於安慰劑來說,在心血管事件有顯著差異,但是研究提早結束,主要預後做修正,並不能與其他SGLT2抑制劑的心血管安全研究做比較。而Sotagliflozin有雙重SGLT效果,同時從腎臟和腸胃道降糖,但是也帶來了雙重副作用,就像兩面刃一樣。

SOLOIST-WHF

過去的SGLT2抑制劑發現能改善心衰竭的患者的住院風險。但是過去的研究著重在曾經發生心衰竭或是有心血管疾病的患者在穩定狀況下使用藥物的好處。對於在心衰竭急性期的患者,使用SGLT2抑制劑治療是否有好處,處於未知狀況。

SOLOIST-WHF針對因為心衰竭住院的第二型糖尿病患者,在生命跡象穩定後,在住院中或是剛出院時給予Sotagliflozin,觀察心血管死亡或是心衰竭住院的風險。但是因為研究提早結束,原先預計要收4,000名患者只有收到1,222名患者,因此主要預後從心血管死亡或是心衰竭住院修改為心血管死亡或是心衰竭住院或是心衰竭至急診等總和,增加發生事件次數。而研究平均追蹤時間為9個月。

Sotagliflozin相較於安慰劑組,在主要預後部分減少33%風險(51.0次/百人年 vs 76.3次/百人年,HR: 0.67, 95% CI: 0.52-0.85)。在心血管死亡或是任何原因死亡部分沒有統計上差異。值得注意的是,在開始使用後90天,兩者的生存曲線就拉出差距,這代表在急性心衰竭時期,使用SGLT2抑制劑很快就看到好處。但是腹瀉和低血糖的副作用有顯著增加。

在SCORED和SOLOIST-WHF的研究中,都可以觀察到Sotagliflozin對於心血管疾病風險以及急性心衰竭部分有顯著改善,可能是因為這樣的發現,即使研究因為經費不足提早結束而且修改主要預後,但是還是刊登在新英格蘭醫學期刊以及美國心臟科年會。

目前Sotagliflozin在歐盟有核准使用在第一型糖尿病患者於血糖控制不良使用,這是基於2018年於歐洲糖尿病學會年會上發表的研究結果:SGLT1+2抑制劑Sotagliflozin改善第一型糖尿病患者的血糖

參考資料

  1. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease
  2. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure
  3. First SGLT1/2 Inhibitor Shows ‘Spectacular’ Phase 3 Safety and Efficacy in T2D