心血管疾病是第二型糖尿病患者最常見的死因之一。GLP-1受體促效劑Semaglutide過去已被證實能有效降低糖尿病患的心血管風險，但口服型Semaglutide的心血管保護效益尚待進一步驗證。同步發表在醫界頂級期刊新英格蘭醫學期刊和美國心臟學會年會的SOUL試驗發現，每天一次口服Semaglutide（最大劑量14 mg）可顯著降低第二型糖尿病合併心血管疾病或慢性腎臟疾病患者發生重大不良心血管事件（MACE）的風險，整體安全性佳，未增加嚴重不良事件的發生。
研究設計
本研究招募9650名年齡在50歲以上、糖化血色素（HbA1c）介於6.5%至10.0%之間，且患有明確動脈粥樣硬化性心血管疾病（冠心病、中風、周邊動脈疾病）或慢性腎臟疾病（eGFR <60 ml/min/1.73m²）的第二型糖尿病患者，進行隨機雙盲試驗。排除條件為已接受長期透析或腎移植治療的末期腎病患者。
患者以1:1比例隨機分為每日口服Semaglutide（初始劑量3 mg，逐步增加至14 mg）或安慰劑組，並同時接受標準治療，包括血糖控制與心血管風險管理。主要研究終點為首次發生重大不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中風）的時間分析。此外，研究設有三個次要確認終點，依次為重大腎臟事件、心血管死亡與重大不良肢體事件。
研究結果
經過平均47.5個月的追蹤後，口服Semaglutide組的MACE事件率顯著低於安慰劑組（12.0% vs. 13.8%；風險比0.86，95% CI：0.77-0.96，p=0.006）。口服Semaglutide組非致命性心肌梗塞事件明顯減少（4.0% vs. 5.2%；風險比0.74），但心血管死亡率及非致命性中風則未有統計學差異。
主要次要確認終點中，重大腎臟事件發生率兩組間未有顯著差異（8.4% vs. 9.0%；風險比0.91，p=0.19），因此後續次要終點（心血管死亡與重大不良肢體事件）未再進一步進行統計學檢驗。
副次結果方面，口服Semaglutide組之糖化血色素（HbA1c）平均降低0.71個百分點（vs. 安慰劑0.15個百分點）；體重平均降低4.22公斤（vs. 安慰劑1.27公斤）；高敏感性C反應蛋白（hs-CRP）水準亦較安慰劑組降低。
安全性方面，Semaglutide組嚴重不良事件發生率為47.9%（安慰劑組50.3%）；胃腸道不良事件Semaglutide組略高（5.0% vs. 4.4%），但未見其他明顯之安全性問題。
討論
過去針劑型Semaglutide的心血管安全研究顯示良好心血管效益，SUSTAIN-6研究顯示針劑型Semaglutide（Ozempic，胰妥讚）能降低糖尿病病患的心血管風險，SELECT研究顯示針劑版Semaglutide（Wegovy，週纖達）能降低肥胖病患的心血管風險。2019年發表的PIONEER-6顯示口服版Semaglutide（Rybelsus，瑞倍適）在糖尿病病人無心血管危害，但是並沒有如同前兩個研究顯示有心血管好處。因爲PIONEER當時研究是以不輸給安慰劑組，就結束研究，研究設計的方法並不一定能證明有心血管安全好處，重新設計的SOUL研究則是要驗證口服Semaglutide是否有心血管安全好處（優於安慰劑）。而本研究首次證實口服型Semaglutide亦具心血管保護效果。尤其是非致命性心肌梗塞的減少最明顯，可能與較長時間追蹤（近4年）以及更大樣本數量相關。
已完成的四個Semaglutide心血管安全研究整理如下，打*為表示有統計學上顯著差異。而Weight reduction和HbA1C是指與安慰劑組相比的差距。由這幾個研究可以得知，針劑版Semaglutide對於具有心血管疾病高風險的糖尿病病患和肥胖患者，口服版Semaglutide對於心血管疾病有高風險以及腎病變的糖尿病病患，皆有心血管好處。
| SUSTAIN-6 | PIONEER-6 | SOUL | SELECCT | |
| GLP-1 based | GLP-1 based | GLP-1 based | GLP-1 based | |
| Drug | Semaglutide | 口服Semaglutide | 口服Semaglutide | Semaglutide |
| 對象 | T2DM | T2DM | T2DM | Obesity |
| 研究人數 | 3,297 | 3,183 | 9,650 | 17,604 |
| 追蹤時間 | 109週 | 15.9月 | 47.5月 | 34.2月 |
| 3P MACE | 0.74* | 0.79 | 0.86* | 0.80* |
| CV death | 0.98 | 0.49 | 0.93 | 0.85 |
| Non-fatal MI | 0.74 | 1.18 | 0.74* | 0.72 |
| Non-fatal Stroke | 0.61* | 0.74 | 0.88 | 0.93 |
| Heart failure | 1.11 | 0.86 | 0.90 | 0.79* |
| Weight reduction | -2.9~-4.3kg | -3.4kg | -2.95kg | -8.51% |
| HbA1C | -0.7~1.0% | -0.7% | -0.56% |
在腎臟保護方面，口服Semaglutide於本次試驗中並未顯示顯著效益，與先前FLOW試驗注射型Semaglutide的顯著腎臟保護效果有所差異，可能源自試驗對象腎功能基線差異及口服劑型生體可用率低所致。然而，對不願接受注射治療的患者而言，口服型仍提供有效且安全的替代選項。
目前口服Semaglutide因為價格等因素，尚未進入台灣健保體系。開立此藥物需要自費使用。但是考量到這個藥物有良好的體重下降，血糖改善，以及心血管好處。針對有潛在好處的族群，應該討論積極使用。
不過口服Semaglutide另一個使用的困境在於，因為他是蛋白質結構，所以在服用上有諸多限制。必須空腹6小時以上才能服用，搭配120cc的開水，服藥後半小時不能進食。這導致許多病人會遇到忘記服藥，藥物依從性下降的狀況。
結論
本研究證實口服Semaglutide於第二型糖尿病合併心血管疾病或慢性腎病患者中，能顯著降低主要心血管事件風險，安全性佳且副作用可接受，適合應用於具心血管高風險患者之糖尿病治療。