第一型糖尿病是種自體免疫疾病,與CD8 T細胞的攻擊有關。從產生自體抗體攻擊胰島細胞到糖尿病發病,通常有一段時間。在本週美國糖尿病學會年會以及著名醫學期刊新英格蘭醫學期刊同步發表的研究顯示,針對已經產生兩種以上的自體抗體,且血糖開始出現異常但是尚未進入到糖尿病的高風險族群,使用單株抗體Teplizumab,可延緩第一型糖尿病的發病時間以及降低風險。

研究設計

這是一個藥物上市前的第二期研究,挑選8歲以上,家族中有第一型糖尿病病史,體內具有兩種以上與第一型糖尿病相關的抗體,同時近期內呈現血糖異常(空腹血糖介於110~125mg/dL或是口服葡萄糖水測試兩小時血糖介於140到200mg/dL或是飯後血糖大於200mg/dL)的患者。分別以1:1隨機分派方式接受Teplizumab或是安慰劑雙盲治療兩週。使用Teplizumab者在第零天接受每平方公尺51ug劑量,第一天接受每平方公尺103ug,第二天接受每平方公尺207ug,第三天接受每平方公尺413ug,第四天到十三天接受826ug劑量。而安慰劑組別則接受食鹽水注射。觀察在之後60個月的血糖變化。

研究結果

有76名完成隨機分派,44名接受Teplizumab,32名接受安慰劑,兩組分別有29名和26名年齡小於18歲(佔全部72%實驗者)。其中41名完成Teplizumab兩週治療,28名完成安慰劑治療。在60個月的追蹤,接受Teplizumab者有19名罹患糖尿病,25名尚未罹病,接受安慰劑組別者有23名罹患糖尿病,9名尚未罹病。接受Teplizumab者相較於安慰劑者,在60個月的罹病風險減少了59%(HR: 0.41, 95% CI: 0.22-0.78, two-sided-p=0.006)。接受Teplizumab者平均罹病時間為48.4個月,接受安慰劑者平均為24.4個月。使用Teplizumab與安慰劑組的生存曲線圖如下圖所示(擷取自原論文)

使用Teplizumab者較容易在兩週的治療期間出現淋巴球減少,或是在接受治療後30天內出現淋巴球缺乏(lymphopenia)的現象,但是在105天之後會恢復。但是發生感染的機率在兩組並無差異。在接受Teplizumba治療後,有部分患者會出現EBV病毒DNA以及後續的上呼吸道感染,但是在43到134天後恢復正常。

在次群組分析中,病患有HLA-DR4但是缺乏HLA-DR3,以及缺乏抗鋅傳送子8抗體(Anti-zinc transporter8 antibody)者,以及在起始實驗時有較低的C胜肽反應者,對於Teplizumba治療反應都較好。

以時間來區分,使用後的第一年預防變成糖尿病的效果最好,在第一年時,Teplizumab有3個患者(7%)發病,安慰劑組有14名(44%發病),使用Teplizumab下降87%風險(HR: 0.13, 95% CI: 0.05-0.34)

討論

第一型糖尿病從開始發現有抗體,到胰島素功能受影響產生血糖異常,到確診為第一型糖尿病,有數年的時間。在診斷糖尿病後,胰島素僅存非常少的功能,這時候做介入,只能勉強保有一些胰島素功能,但是最終胰島素功能會完全消失。等到胰島素功能消失,病患容易出現高低血糖波動,更難以控制好血糖等狀況。因此,如果能延緩或是避免走到糖尿病的程度,對病患來說是很大福音。

在過去的研究中,Teplizumab針對新發病的第一型糖尿病患者,可以延緩胰島素惡化的速度。這次的研究,則是將研究對象更往前推,在未發病但是預測即將發病的高危險族群,使用Telpizumab,發現可以延緩胰島細胞功能退化,延遲糖尿病發病的時機。

這次的研究有幾個限制,包括病患有第一型糖尿病家族史才納入研究,只做兩週的介入,以及年齡在8歲以上。而且有HLA-DR4缺乏HLA-DR3以及C胜肽反應濃度低,缺乏抗鋅傳送子抗體者反應較佳。對於其他的第一型糖尿病高危險群者,是否有效,仍有待進一步資料。

結論

已經產生兩種以上的自體抗體,且血糖開始出現異常但是尚未進入到糖尿病的高風險族群,使用單株抗體Teplizumab,可延緩第一型糖尿病的發病時間以及降低風險。

參考資料

An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes

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