Tirzepatide在過重肥胖的糖尿病患者的減重效果

使用腸泌素治療糖尿病和肥胖是這幾年熱門的議題。不管在血糖控制或是體重控制,新一代的每週注射腸泌素顯示出極佳的治療效果。去年的美國糖尿病學會上,SURMOUNT-1研究的發表,顯示了Tirzepatide在非糖尿病的過重肥胖患者的減重結果,現正進行的83屆美國糖尿病學會年會,SURMOUNT-2研究顯示了Tizepatide在過重肥胖的第二型糖尿病患者上的減重結果。

研究設計

這個研究的對象是18歲以上第二型糖尿病患者,醣化血色素在7~10%之間,排除掉已經使用DPP4抑制劑或是GLP1受體促效劑且BMI在27kg/m^2以上,有過重或是肥胖問題且曾嘗試過一次以上的飲食減重而且失敗者。

所有研究對象分成三組,一組最高給每週10mg的Tizepatide,一組最高給每週15mg的Tizepatide,另一組給予安慰劑。觀察在72週(包含20週劑量調整和52週維持最高劑量,等同是看高劑量維持一年)的體重變化百分比和達到5%以上體重減少的比例。

研究結果

總共有938名實驗者進入研究,在安慰劑組,每週10mg和每週15mg的Tirzepatide者分別有315, 312和311人。這些實驗者的平均年齡約54歲,女性佔50%,平均體重約100公斤,BMI 36kg/m^2,腰圍約115公分,收縮壓約130mmHg,eGFR約95ml/min-1.73m^2,糖尿病罹病年齡約8.5年,醣化血色素8.0%,空腹血糖約158mg/dL。

主要預後,在實驗中的(In trial),安慰劑組平均減少3.2%體重,10mg組減少12.8%體重,15mg組減少14.7%體重,相較於安慰劑組,10mg減少9.6%體重,15mg減少11.5%體重。若以接受治療(On treatment,排除掉有些沒有在用藥的人),安慰劑組平均減少3.3%體重,10mg組減少13.4%體重,15mg組減少14.7%體重。

而減少體重的比例來說,安慰劑組只有約1/3者能減少5%以上體重,而10mg和15mg組別都有約8成患者減少5%以上體重,6成患者能減少10%以上體重,4成患者能減少15%體重,至少20%患者可以減少20%以上體重。且相較於10mg,15mg者有較高比例減少20%體上體重(21.5% vs 30.8%)。

安慰劑組10mg Tirzepatide15mg Tirzepatide
平均減少體重-3.2%-12.8%-14.7%
>5%體重減少32.5%79.2%82.8%
>10%體重減少9.5%60.5%64.8%
>15%體重減少2.7%39.7%48.0%
>20%體重減少1.0%21.5%30.8%

在血壓,腰圍,BMI,醣化血色素, 空腹血糖,空腹胰島素,血壓,血脂等與體重等相關的身體量測指標,使用Tirzepatide組別相較於安慰劑組,都有顯著下降。

在副作用部分,噁心,腹瀉,嘔吐,便秘等是最常見的副作用,隨著時間越久會逐漸改善。在視網膜病變,心血管事件,胰臟炎,膽囊相關疾病,憂鬱症等嚴重副作用上,使用Tirzepatide與安慰劑組並沒有顯著差異。而胰臟相關酵素指標(Amylase, Lipase),使用Tirzepatide組相較於安慰劑組顯著上升30%但是並未超過正常範圍,不清楚有無臨床意義。

討論

這是評估Tirzepatide使用在糖尿病患者的減重研究,相較於安慰劑組。Tirzepatide可以減少9~11%體重。且達到明顯減重效果者(>5%體重)與安慰劑組有顯著差異。

雖然Tirzepatide在相關的SURPASS研究中,看到有體重減少的好處。然而SURPASS是Tirzepatide在糖尿病患者的控糖研究,並不是真正的減重研究。在SURPASS研究中,參與實驗者未必有到體重過重肥胖的問題,而且研究進行時間較短,多半只有半年左右的降糖效果研究,而且參與實驗者並沒有給予積極減重的生活習慣建議。而SURMOUNT系列研究,時間會進行至少一年以上,且所有參與實驗者都會做積極減重的生活習慣建議(包括飲食和運動衛教)。雖然在SURPASS研究中看到Tirzepatide在糖尿病病人有減重的效果,但是SURMOUNT-2研究才是真正確認Tirzepatide在過重肥胖的糖尿病患者有減重的成效。

在Semaglutide的STEP 1和STEP 3中,針對過重肥胖但是沒有糖尿病的患者,使用Semaglutide相較於安慰劑組,可減少10.3%至12.4%的體重,但是在STEP 2研究中,使用每週一次2.4mg的Semalgutide於過重肥胖的糖尿病患者,相較於安慰劑組,減少6.2%的體重。

去年發表的SURMOUNT-1研究,針對過重肥胖沒有糖尿病的患者,在一年的治療結果,10mg的Tizepatide相較於安慰劑組減少16.4%體重,15mg的Tirzepaitde減少17.8%體重。而這次的SURMOUNT-2研究,針對過重肥胖的糖尿病患者,10mg的Tirzepatide減少9.6%體重,15mg的Tizepatide減少11.5%體重。

由STEP和SURMOUNT相關研究可看到,相較於沒有糖尿病的過重肥胖患者,有過重肥胖問題的糖尿病患者,同樣的減重藥物,效果比較差。相關的研究結果,整理如下表格。可看出來在過重肥胖者,使用減重藥物的效果在糖尿病病患比起非糖尿病病患,效果要差。

STEP 1: Sema vs 非糖尿病肥胖者STEP 2: Sema vs 糖尿病肥胖者SURMOUNT 1: TZP vs 非糖尿病肥胖者SURMOUNT 2: TZP vs 糖尿病肥胖者
安慰劑組-2.4%-3.4%-3.1%-3.2%
最高劑量組-14.9%-9.6%-20.9%-14.7%
最高劑量組相較於安慰劑組的減重效果-12.4%-6.2%-17.8%-11.5%

另外,要注意的是,STEP相關研究或是SURMOUNT相關研究,安慰劑組並不是什麼都不做,所以參與研究者,包括使用安慰劑和介入藥劑,都會接受完整的飲食衛教和運動衛教,需要做到至少減少500大卡熱量攝取和至少每週150分鐘運動的要求(依據不同研究會有差異),而且這是有積極門診介入下的結果。因此安慰劑組可說是代表著一般非藥物的減重門診在一年的效果。從STEP和SURMOUNT兩個系列的研究結果可以看到,一般非藥物的減重門診,在一年的效果大概就在2~3%這個區間,不是沒效,只是無法達到減少5%以上的效果。

在DiRECT研究,DPP研究等糖尿病研究中,都可以看到體重的下降可以改善血糖,甚至於減少達到糖尿病緩解的好處。而與肥胖相關的併發症(高血壓,血脂異常,非酒精性脂肪肝,多囊性卵巢症候群等)也會隨著體重的問題改善而改善。然而,從STEP和SURMOUNT的安慰劑組結果可以看到,單純靠生活習慣減重,很難達到顯著的體重下降。因此適時的藥物介入,是很重要的。

這幾年腸泌素的藥物發展非常蓬勃,除了Tirzepatide外,這次的美國糖尿病學會年會,還有發表口服版Semaglutide,口服非胜肽類Orforglirpon,三重作用的Retatrutide, 合併Amylin的CagriSema等的研究結果發表。而Tirzepatide的心血管安全研究,包括SURPASS CVOT和SURMOUNT MMO也正在進行。

結論

在有糖尿病的過重肥胖患者,使用Tirzepatide介入治療,可以減少9.6~11.5%體重。

參考資料

  1. SURMOUNT-2: Tirzepatide Rings Up Major Weight Loss in Type 2 Diabetes
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