Tirzepatide用於肥胖者的減重成效

腸泌素類藥物在過去的研究發現有控制血糖和減重的效果。過往的腸泌素藥物主要作用在GLP1上,而新一類腸泌素藥物Tirzepatide屬於雙腸泌素(twincretin)的藥物,同時作用在GIP和GLP1,相較於GLP1受體促效劑,是否也有明確的減重效果呢?在本週美國糖尿病學會年會和新英格蘭醫學期刊發表的SURMOUNT-1研究指出,針對過重肥胖沒有糖尿病者,使用一週一次的Tirzepatide注射,可以減少15到21%的體重下降。


研究設計

SURMOUNT-1是隨機分配,雙盲的第三期藥物研究,在9個國家119個地點舉行。對象為肥胖(身體質量指數BMI大於等於30)或是過重(身體質量指數大於等於27)伴隨一種以上的肥胖併發症(如高血壓,血脂異常,睡眠呼吸終止,心血管疾病等),研究對象排除有糖尿病病史,且過去90天不能使用減重藥物或是過去90天減少5公斤以上體重,或是曾經接受減重手術。

研究對象的人數以1:1:1:1分成四組,分別接受一週一次5mg,10mg,15mg的Tirzepatide以及安慰劑。藥物以起始劑量2.5mg開始注射,每四週上調2.5mg直到預計劑量,前20週為劑量的調整期,之後52週維持劑量。除了藥物治療外,病人都被建議每天減少500大卡的熱量攝取,以及每週至少150分鐘的運動。

主要預後為72週(包含前20週劑量調整)時體重的變化百分比。次要預後包括在72週減少10%以上,15%以上以及20%以上體重的比例;治療20週時的體重變化量;治療72週時的腰圍,收縮壓,空腹胰島素和空腹血脂等相關指標。

研究結果

研究於2019年12月到2022年4月之間進行。有2359名參與實驗進行。有86.0%參與者完成研究,81.9%參與者完成治療(有完成藥物介入或是安慰劑介入)。在5mg,10mg,15mg和安慰劑組,分別有4.3%,7.1%,6.2%和2.6%因為不良事件中斷治療。

這些參與者的基本特性在不同組別很相似,平均年齡44.9歲,67.5%為女性,平均體重104.8公斤,身體質量指數為38.0,平均腰圍114.1公分,94.5%參與者身體質量指數大於等於30。這些參與者報告自己在肥胖狀態平均有14.4年。40.6%有糖尿病前期。

在72週治療後,治療組別的體重變化(有完成追蹤但是未必完成整個藥劑治療),於5mg,10mg,15mg和安慰劑組,分別為-15.0%,-19.5%,-20.9%和-3.1%。與安慰劑組相比,介入組在5mg,10mg,和15mg分別可以多減少11.9%,16.4%和17.8%體重。而有接受到藥劑治療者,在72週治療後的體重變化,於5mg,10mg,15mg和安慰劑組分別為-16.0% ,-21.4%,-22.5%和-2.4%,與安慰劑組相比,接受5mg,10mg,15mg分別可以多減少13.5%,18.9%和20.1%體重。

整理的資料可參考如下表格1

5mg10mg15mg安慰劑組
72週時治療組別的體重變化百分比-15.0%-19.5%-20.9%-3.1%
72週時與安慰劑組相比的體重變化百分比-11.9%-16.4%-17.8%
72週時有接受藥劑組的體重變化百分比(公斤數)-16.0%(16.1kg)-21.4%(22.2kg)-22.5%(23.6kg)-2.4%(2.4kg)
72週時有接受藥劑組與安慰劑組相比的體重變化百分比-13.5%-18.9%-20.1%

 

在減少體重的百分比上,治療組(有完成追蹤但是未必完成藥劑治療)在5mg,10mg,15mg和安慰劑組,分別有85.%,88.9%,90.9%和34.5%減少5%以上體重;而在減少25%以上體重部分,5mg,10mg,15m和安慰劑組分別為15.3%,32.3%,36.2%和1.5%。詳細資料可參考如下表格2

5mg10mg15mg安慰劑組
>5%體重減少85.1%88.9%90.9%34.5%
>10%體重減少68.5%78.1%83.5%18.8%
>15%體重減少48.0%66.6%70.6%8.8%
>20%體重減少30.0%50.1%56.7%3.1%
>25%體重減少 15.3%32.3%36.2%1.5%

與體重相關的指標部分,接受Tirzepatide治療組與安慰劑組相比,在腰圍,收縮壓,血脂,身體運動指標等,都有顯著改善。有糖尿病前期者,接受Tirzepatide治療有95.3%回到正常血糖,而安慰劑組有61.9%回到正常血糖。

在副作用部分,最常見的副作用主要是腸胃道不適,包括噁心,腹瀉,便秘等。因為這些副作用而停藥的比例約佔1%。因為研究過程從2019年12月開始進行至2022年4月,遇上COVID-19疫情,有20%的研究對象有確診COVID-19或是相關症狀。超過20%以上的嚴重不良併發症被認為與COVID-19有關。在5mg,10mg,15mg和安慰劑組分別有4人,2人,1人和4人死亡,其中1/3的死亡是和COVID-19相關。在膽道相關併發症部分,膽石症(Cholelithiasis)和膽囊炎(Cholecystitis)並未有顯著差異。

討論

在傳統的生活習慣減重方式(平均每日減少500大卡熱量,每週150分鐘運動)之上,加上Tirzepatide的治療,可以減少13.5~20.1%體重。隨著Tirzepatide的劑量增加,減重效果越好。但是在10mg和15mg部分,兩者的整體體重差距沒有很大,但是在減少10%以上體重部分,15mg比10mg的比例較高。

在減少體重的部分,使用安慰劑組(生活習慣減重)減少3.1%體重,1/3病患(34.5%)可減少5%以上體重,2成患者(18.8%)減少10%以上體重,3.1%患者減少20%以上。在去年Semaglutide的減重研究STEP-1中,安慰劑組(生活習慣減重,每日減少500大卡熱量以及每週150分鐘運動)在一年的追蹤減少2.6kg體重,1/3病患(31.5%)減少5%以上體重,12%減少10%以上體重,1.7%患者減少20%以上體重,兩者的數字相似。這兩個研究的結果可發現,對於肥胖或是過重且伴隨有肥胖併發症者,單靠一般的生活習慣減重(每日減少500大卡熱量加上每週150分鐘運動),在一年期的減重效果,約減少3公斤左右體重,1/3患者減少5%以上體重,能減少20%以上體重者只有1%上下。而且這兩個研究的研究對象,不管有無使用藥物介入,都接受積極的營養師衛教,減重相關衛教和回診監控等專業的介入。可以想見,一般人如果只靠自己的努力,沒有外力介入,單靠生活習慣的減重效果,可能更差。

而在減少的百分比上,也可以說明,對於肥胖或是過重伴隨肥胖併發症者,使用Tirzepatide介入,不管劑量多少,預期有85~90%者可以達到減重(5%以上體重減少)的效果,約1/3患者可以減少20%體重(5mg組有30%減少20%以上體重),如果上升到10mg以上劑量,有一半以上減少20%以上體重,1/3減少25%以上體重。

在過去的研究中,減少5%或是更多的體重,可以帶來血糖控制,血壓控制,血脂控制以及相關肥胖併發症改善(非酒精性脂肪肝,睡眠呼吸中止症等)的好處。但是生活習慣減重能達到的5%以上體重減少的比例,一直都不太高。過去的口服減重藥物,多半可以增加5~10%體重下降,而代謝手術,則可以減少20%以上。在生活習慣減重和代謝手術中間,有很大的落差。腸泌素類的藥物,包括Semaglutide和Tirzepatide,彌補上了這中間的落差。相較於生活習慣減重,藥物減重可以減少更多體重,而相較於代謝手術,藥物減重相對沒有那麼侵入性。

另外,在使用這類腸泌素治療時,有些人會擔心使用刺激胰島素分泌的藥物,是否會更容易變成糖尿病。在這個研究中發現,糖尿病前期的過重肥胖者,在藥物介入後,相對於安慰劑組,有更多比例恢復到正常血糖。這意味著使用腸泌素藥物減重,不會惡化血糖,反而透過減重,可以避免惡化成糖尿病。

而這個研究針對的是肥胖或是過重伴隨有肥胖併發症的對象,針對有些過於病態的審美觀,譬如身高160公分覺得要瘦到45公斤才算正常,或是宣稱自己上班很忙沒有辦法運動和減重,只想靠吃蛋白粉減重的標準體重者,是不適用的。

而藥物減重,往往被批評有安全性問題。過去的確也有減重藥物因為長期追蹤有安全疑慮而下市。但這也是有趣的地方,藥物有嚴謹的研究設計,和上市後的長期追蹤,所以我們知道有這些問題。但是批評藥物安全性的人,往往拿出來的替代品(代餐,特殊營養補充品等),沒有嚴謹的實驗設計去驗證減重效果,沒有長期追蹤結果驗證安全性,甚至價格還比藥物更貴。他們的心態,可想而知。

Tirzepatide和去年的Semaglutide等相關減重藥物研究,並不是要讓過重肥胖者放棄生活習慣減重,這些研究都是在生活習慣減重的基礎上,使用藥物介入能達到更好的減重效果,減少過重肥胖者的身體負擔。健康的生活習慣,包括飲食和運動等,還是必須的。當這些過重肥胖者,無法靠生活習慣減重來減少體重過重的負擔時,適時適當的藥物介入,就很重要。

而這個研究設計,是以Tirzepatide和安慰劑組相比的減重效果,無法直接拿此研究結果直接與Semaglutide直接比較何者減重效果較佳。兩者的減重效果差異,仍有待嚴謹的針鋒相對(head-to-head)研究來做比較。

結論

針對肥胖或是過重伴隨肥胖併發症者,在生活習慣的基礎上,加上每週一次的Tirzepatide介入,可以達到更多的減重效果。

參考資料

1. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity