Toujeo與Tresiba兩種長效胰島素的療效相似

Insulin Glargine U-300和Insulin Degludec是最近幾年上市的長效型胰島素類似物,有些人稱之為第二代基礎胰島素。與上一代的長效型胰島素類似物相比,如Insulin Glargine U-100,Insulin Detemir,Insulin Glargine U-300(以下縮寫Gla-300)和Insulin Degludec(以下縮寫IDeg-100)有著更長的藥物半衰期,更穩定的藥物動力學。在過去的研究,第二代基礎胰島素相較於第一代基礎胰島素,能減少低血糖發生次數,以及不容易造成體重增加。然而,這兩隻胰島素之間,誰優誰勝呢?一篇在2018年美國糖尿病學會發表成果,最近發佈在知名糖尿病期刊Diabetes Care的一篇以Gla-300和IDeg-100做針鋒相對的BRIGHT研究指出,針對血糖控制不良,未曾使用胰島素的第二型糖尿病患者,兩者的降低血糖效果,低血糖事件相似,但是在調整劑量期間,Gla-300發生低血糖事件略低於IDe-100。

研究設計

這項進行24週的研究,挑選控制不良,使用過口服藥或是GLP1類似物,醣化血色素介於7.5到10.5之間,不曾使用過胰島素的糖尿病患者。這些患者的身體質量指數介於25到40之間。研究以隨機但是非雙盲的方式進行。實驗分前12週與後12週,前12週是調整劑量時期,後12週維持期。在前12週,Gla-300患者以每天0.2單位/公斤作為起始劑量,IDeg-100以每天10單位胰島素做起始劑量,兩種胰島素皆是夜間施打。每三天至一周調整一次劑量,目標為控制空腹血糖在80到100mg/dL之間。

研究結果

在主要預後部分,Gla-300組別的醣化血色素從起始的8.7%下降到24週的7.0%,IDeg-100從起始的8.6%下降到7.0%。兩者下降程度在統計學上無差異。兩組達到醣化血色素小於7.0%,達到醣化血色素小於7.0%而且沒有小於70mg/dL的低血糖事件,達到醣化血色素小於7.0%而且沒有小於54mg/dL的低血糖事件,空腹血糖治療前後的差異,血糖的變動程度,兩者無顯示差異。

下圖是治療前後,兩類胰島素的變動。綠色線是Gla-300,藍色線是IDeg-100。圖A是使用24週,兩種胰島素下降醣化血色素的變化;圖B為使用自我血糖監控的方式,紀錄一天八個時間點的血糖值,在治療前和治療24週時的血糖變動;圖C為空腹血糖隨著治療時間的變化:圖D為使用自我血糖監控的空腹血糖隨著治療時間的變化:

胰島素的治療劑量部分,Gla-300初始使用劑量平均(+-標準差)為16.9+-4.4單位,到24週時增加到50.5+-25.6單位;IDeg-100初始劑量平均為10.2+-1.9單位,到24週增加到39.2+-23.3單位。Gla-300平均增加33.6+-24.4單位(0.36+-0.25單位/公斤),IDeg-100平均增加29.1+-23.3單位(0.31+-0.24單位/公斤) 。

在開始使用的前12週,使用Gla-300的24小時低血糖事件(包括血糖低於70mg/dL以及血糖低於54mg/dL者)發生量以及發生率都低於IDeg-100,但是在13週到24週,以及整個24週內的低血糖,以及夜間低血糖,並沒有差異。可參考下圖2的統計資料:

在體重,副作用等部分,兩者無差異。詳細數據在這邊省略不提,有興趣者可參考文末參考文獻的原文內容。

討論

這是第一個做第二代基礎胰島素對於第二型糖尿病患者的隨機實驗。研究結果發現,Gla-300和IDeg-100在下降醣化血色素,空腹血糖,24小時血糖波動,低血糖,副作用等各方面,並沒有差異。只有在初始使用的前12週,Gla-300的低血糖事件,低於IDeg-100。

Gla-300的化學結構式關係,導致他在注射皮下後,可能被組織的蛋白質酶破壞,減少生物可利用性。導致Gla-300的劑量比IDeg-100高。這在Gla-300與IDeg-100比較的BEGIN研究,以及Gla-300與Gla-100比較的EDITION研究,都發現到Gla-300相較其他長效胰島素,需要較高的總劑量來達到較好的血糖控制。

在第一型糖尿病患者的藥物動力學研究發現,相較於Gla-300,IDeg-100在注射後的8到12小時,有較強的降低血糖效果。這也許是IDeg-100相較於Gla-300在初始使用時,會有較多低血糖事件的原因。而在今年糖尿病衛教學會年會上,游能俊院長使用連續血糖監控來比較Gla-300和IDeg-100時,也發現到Gla-300相較於IDeg-100,能有較平穩的血糖波動,而IDeg-100能減少較多的清晨高血糖事件(也就是在清晨降糖效果較好),可參考2018年糖尿病衛教學會年會7月8日上課筆記

另外,這篇研究的胰島素劑量調整方式,是貼近一般臨床的操作方式:以10U或是每天每公斤0.1至0.2單位做起始劑量,依據空腹血糖值,每3天到1週做劑量調整,在大約12週(3個月左右)就能調整到血糖目標。這種做法值得臨床醫療團隊學習使用。

Gla-300和IDeg-100在台灣皆已經上市,Gla-300是以Toujeo(糖德仕)名稱銷售,有健保給付。IDeg-100以Tresiba(諾胰保)名稱銷售,沒有健保給付,需自費使用。Toujeo和Tresiba在上市的特點,皆宣傳與前一代的基礎胰島素相比,比較不會有低血糖事件和體重增加。而Tresiba相較於Toujeo,能提供更彈性的注射時間調整。

結論

Gla-300與IDeg-100,對於血糖控制不良,未曾使用胰島素的第二型糖尿病患者,兩者的降糖效果與低血糖事件相似,但是在初始使用的劑量調整期間,Gla-300發生低血糖事件略低於IDe-100。

參考文獻

1. More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial

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