這一年多來，台灣糖尿病的藥物治療部分，最大的改變在於健保給付的調整：去年5月放開放新一類的SGLT2抑制劑使用在糖尿病病患上，以及去年（2016年）9月開放了GLP1類似物Liraglutide（Victoza）與胰島素這兩種注射藥劑併用。在過去的一段時間，我的部落格上討論了蠻多SGLT2抑制劑的優缺點，可參考SGLT2抑制劑系列文章。在今年的美國糖尿病學會治療建議，以及美國內分泌學會的治療建議中，大幅提升GLP1類似物與胰島素併用的地位，可與多段胰島素的治療交替使用。也因為這樣的改變，在上個週末（7月1日至7月2日）的糖尿病衛教學會年會上，中山醫學大學的內分泌科主任，楊宜瑱醫師，分享了基礎胰島素與GLP1類似物的治療處方的臨床研究。在這邊我擷取楊主任的演講部分內容，並加上自己的心得。
藥物特性
首先，我們先來看基礎胰島素與GLP1類似物在糖尿病患者治療上的差異。可以看到，兩者皆能有效降低血糖，但是在糖尿病治療中最常見的副作用，低血糖與體重部分；胰島素有較高的低血糖和體重增加的副作用，而GLP1類似物則有正向幫忙。而藥價上，GLP1類似物則高於胰島素。
基礎胰島素 | GLP1類似物 | |
降血糖效果 | 高 | 高 |
低血糖風險 | 高 | 低 |
體重變化 | 增加 | 減少 |
藥價 | 貴 | 很貴 |
治療指引
在美國糖尿病糖尿病學會的治療原則中，在Metformin作為第一線治療糖尿病無法達標後，何種藥物作為二線藥物，並無特別建議，僅依病人狀況以及藥物的特性做選擇。因此可以先用基礎胰島素治療無法達標後，改GLP1類似物，或是反過來。而美國內分泌學會的治療指引中，對於GLP1類似物較為推薦，因此GLP1類似物的使用順序會優先於基礎胰島素治療。
科學建議
在臨床上，先使用GLP1類似物，治療無法達標後再加上基礎胰島素，相較於原先的GLP1類似物，可以有較多的醣化血色素達標（小於7.0%與小於6.5%的比例會增加）。但是會增加低血糖風險，對於體重不會有明顯的改變。 先使用基礎胰島素，治療無法達標後，再加上GLP1類似物，則除了有較多的患者達標外，低血糖風險並不會有明顯改變，但是體重可以減少平均3公斤。
台灣藥物現況
在目前的台灣的藥物市場中，有以下四種基礎胰島素。目前在門診的部分，因為筆形注射器注射方便，不需要使用胰島素空針抽吸藥劑的動作，加上NPH胰島素至少一天需要兩次注射， 在門診病患部分，少見使用NPH胰島素。而Lantus蘭德仕與Toujeo糖德仕是同一家廠商Sanofi（賽諾菲）所出的不同濃度胰島素，目前賽諾菲主打Toujeo，Lantus的市場佔有量逐漸下降。 目前，門診患者的基礎胰島素使用，以Levemir和Toujeo為主
Levemir（瑞和密爾） | Lantus（蘭德仕） | Toujeo（糖德仕） | NPH（因速來達） | |
廠商 | 諾和諾德 | 賽諾菲 | 賽諾菲 | |
一天注射次數 | 一次（或兩次） | 一次 | 一次 | 兩次 |
藥物濃度 | 100 IU/mL | 100 IU/mL | 300 IU/mL | 100 IU/mL |
注射器 | 筆形注射器 | 筆形注射器 | 筆形注射器 | 胰島素空針 |
台灣的GLP1類似物有四種，因為Byetta一天注射兩次，比一天一次或是一週一次來說較麻煩，目前使用的量已經很少。而Bydureon因為健保未給付，價格昂貴，使用量很低。目前台灣醫療院所使用的GLP1類似物，以Victoza和Trulicity為大宗。 但是在與胰島素併用部分，Victoza有獲得健保給付能與胰島素併用，而Trulicity在學理上有治療效果，但目前還在申請與胰島素併用的適應證，在現狀如果要與胰島素並用，必須自費使用。
Byetta（降爾糖） | Victoza（胰妥善） | Bydureon（穩爾糖） | Trulicity（易週糖） | |
廠商 | 阿斯特捷利康 | 諾和諾德 | 阿斯特捷利康 | 禮來 |
注射次數 | 一天兩次 | 一天一次 | 一週一次 | 一週一次 |
健保給付 | 有 | 有 | 無 | 有 |
健保給付與胰島素併用 | 無 | 有 | 無 | 無 |
健保規範
但是在與胰島素併用部分，Victoza有獲得健保給付能與胰島素併用，而Trulicity在學理上和研究上都證明與胰島素併用能有治療效果，但目前還在申請與胰島素併用的適應症，在現狀如果要與胰島素並用，必須自費使用。 在目前健保給付規範上，如果要使用胰島素與GLP1類似物的合併使用，就以Levemir或是Toujeo搭配Victoza使用。
未來展望
目前禮來公司正在申請一週一次的Trulicity與胰島素併用的適應症，如果能通過健保給付，對患者來說會是很大福音。減少注射次數，能減少患者的許多不便之處。 而在未來，還有新的一週一次Semaglutide會上市，與Trulicity相比，除了一樣一週一次的注射，都能夠下降醣化血色素外，在SUSTAIN-6研究中更顯示Semaglutide有下降心血管風險，以及降低腎病變惡化的好處（用通俗的話就是有保護心臟和腎臟的效果）。 在另一方面，美國食藥署在去年（2016年）11月，通過了諾和諾德的基礎胰島素Tresiba（Degludec，台灣未上市）與GLP1類似物合併在同一隻（Fixed-dose combination）的藥物Xultophy，諾和諾德公司預計今年上半年會在美國上市。Xultophy包含了Degludec 100 IU/mL與Liraglutide 3.6mg/mL。使用Xultophy能減少使用基礎胰島素GLP1類似物的第二型糖尿病患者的次數（打一針等於打兩針效果）。
結論
在使用胰島素仍無法將第二型糖尿病控制達標的患者，加上GLP1類似物能夠進一步改善血糖，不會增加低血糖風險，但是能夠額外下降體重。在台灣目前的健保規範來說，有Levemir或是Toujeo搭配Victoza的組合可使用。臨床醫師可根據病患狀況，判斷是否需要這類的組合。在未來，有更多藥物上市，能提供患者更好的治療方案。
