GLP1受體促效劑是這幾年熱門的新類別糖尿病藥物，在過去的研究發現對於糖尿病患者能有控糖，減重，護心（減少心血管風險），護腎（降低蛋白尿風險）等好處。在目前正在舉行的美國糖尿病學會2021年年會上，禮來公司發布了新型雙重腸泌素（Twincretin）作用的Tirzepatide在第二型糖尿病的第三期研究結果，與同樣一週一次注射的Semaglutide相比，Tirzepatide能下降更多的血糖與體重。而研究結果也同步線上發表在新英格蘭醫學期刊。
研究設計
這項SURPASS-2研究結果是在歐美多國舉行的開放標示，隨機，主動控制的三期研究。挑選對象為18歲以上的第二型糖尿病患者，已接受過至少每日1500mg的Metformin治療，醣化血色素在7.0%到10.5%，身體質量指數至少25以上，且進入研究前三個月體重穩定，並且排除掉第一型糖尿病，腎功能不佳者（eGFR<45mL/min-1.73m^2），胰臟炎病史，非增生性糖尿病視網膜病變需要治療者，增生性糖尿病視網膜病變，糖尿病黃斑病變等狀況。
受試者以1:1:1:1比例分成四組，分別接受每週一次5mg，10mg，15mg的Tirzepatide，以及一週一次的Semaglutide，總共40週時間，並且後續有4週的安全追蹤時間。Tirzepatide以起始劑量每週0.25mg開始，每四週上調0.25mg直到達到目標。Semaglutide則以每週0.25mg開始，每四週增倍劑量直到達到1mg。
研究結果
總共有2526名患者進入研究，其中1879人進入隨機分派，1878人接受過至少一劑注射。所有受試者平均年齡56.6歲，女性佔53%，進入研究時平均醣化血色素為8.28%，63.5%醣化血色素小於8.5%，36.5%大於8.5%。進入研究時平均空腹血糖為172.9mg/dL，平均體重93.7kg，平均身體質量指數為34.2，平均eGFR為96.0mL/min-1.73m^2，96.6%的受試者eGFR>60mL/min-1.73m^2，75.3%受試者UACR<30。
在40週後，使用5mg，10mg，15mg的Tirzepatide，分別下降醣化血色素2.01%，2.24%，2.30%，而Semaglutide則下降1.86%。與Semaglutide相比，使用5mg，10mg，15mg的Tirzepatide的醣化血色素有統計上明顯差異，分別多下降0.15%，0.39%與0.45%。在醣化血色素小於7%部分，使用5mg，10mg，15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有82%，86%，86%與79%達標；醣化血色素小於等於6.5%部分，使用5mg，10mg，15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有69%，77%，80%與64%達標；醣化血色素小於5.7%部分，使用5mg，10mg，15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有27%，40%，46%與19%達標。
在40週後，使用5mg，10mg，15mg的Tirzepatide，分別下降體重7.6公斤，9.3公斤，11.2公斤，而Semaglutide則下降5.7公斤。與Semaglutide相比，使用5mg，10mg，15mg的Tirzepatide的體重有統計上明顯差異，分別多下降1.9公斤，3.6公斤與5.5公斤。在體重減少5%以上者，使用5mg，10mg，15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有65%，76%，80%與54%；體重減少10%以上者，使用5mg，10mg，15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有34%，47%，57%與24%；體重減少15%以上者，使用5mg，10mg，15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有15%，24%，36%與8%。
在降糖與減重的效果，所有劑量的Tirzepatide都不輸於Semaglutide，甚至都勝過Semaglutide。
除了控糖減重外，在血脂部分，所有組別都可以下降三酸甘油脂，低密度膽固醇，非常低密度膽固醇，以及上升高密度膽固醇。但是使用Tirazepatide比Semaglutide能改善更多。
在安全性部分，所有組別的受試者都有6成以上會產生副作用，最常見為噁心以及腹瀉，各組別分別都是小於10%患者因為副作用而無法繼續使用。總共有13名受試者在實驗過程中死亡，但是都不認為與實驗藥劑有關。臨床上顯著低血糖（<54mg/dL）事件在5mg，10mg，15mg的Tirzepatide和1.0mg的Semaglutide中，有3名，1名，8名與2名發生。在5mg和15mg的Tirzepatide分別有一起嚴重低血糖事件。
討論
這個三期研究顯示使用一週一次的Tizepatide，相較於一週一次的Semaglutide，可以下降更多的血糖和體重，在副作用部分並沒有太大差異，也不會帶來更多的低血糖。
Semaglutide是目前在控糖和減重效果相較較佳的GLP1受體促效劑，在他的第三期研究中，相對於其他的GLP1受體促效劑，包括Liraglutide，Dulaglutide和Exenatide，都能下降較多的醣化血色素和體重。而新的腸泌素藥物，Tirzepatide，相對於Semaglutide，又可以下降更多的醣化血色素和體重。
在過去的藥物降糖效果，多半是在三到六個月下降平均1.5%左右醣化血色素，就可被視為效果較好的降糖藥。但是Tirzepatide在最低劑量就可下降平均2.01%醣化血色素，高劑量可下降2.30%，效果真的很驚人。過去的研究多在看降糖效果時，除了看醣化血色素平均能下降多少外，另一個會看的指標是多少人能達到醣化血色素<7.0%。在GLP1受體促效劑研究中，開始新增將醣化血色素<6.5%的比例。而能將醣化血色素控制到6.5%以下，可說是將血糖從糖尿病降到糖尿病前期的狀態。然而，Tirzepatide更近一步探討，能降到5.6%以下的比例。而Tirzepatide居然能有至少1/4的病患達到醣化血色素<5.7%以下，等於使用了這個藥物，有1/4以上的病患有機會達到正常人的血糖標準！
而降體重來說，最低劑量在半年就可下降7.6公斤體重，相較於進入實驗時的93.7公斤，相當於下降8.1%體重；高劑量可下降11.2公斤，下降11.95%體重。而Semaglutide在超過血糖的減重劑量，才能下降10%以上體重。而美國食藥署對於減重藥的其中一項要求，是在一年後減少5%以上體重。也就是說Tirzepatide在控制血糖的劑量，就能達到目前已知最好的降糖效果，已經符合減重藥的標準。如果照Liraglutide和Semaglutide的低劑量作為控糖，高劑量作為減重用途來推估，Tirzepatide如果使用高劑量來減重，可能有相當驚人的效果。
在這次的美國糖尿病學會年會，還有海報發表SURPASS-5和SURPASS-3的研究結果。SURPASS-5研究對象是第二型糖尿病使用Insulin glargine仍然無法達標者，加上Tirzepatide或是安慰劑，來比較40週成效。相較於安慰劑，Tirzepatide可以多下降1.30到1.65%醣化血色素，下降7.8到12.6公斤體重。SURPASS-3研究對象為第二型糖尿病使用Metformin治療無法達標後，加上Tirzepatide或是Insulin degludec的效果比較。相較於Inselin degludec，Tirzepatide可以多下降0.59到1.04%醣化血色素，下降9.8到15.2公斤體重。去年年底禮來公司放出SURPASS-1的新聞稿則指出針對第二型糖尿病沒有使用其他血糖藥的患者，單方Tirzepatide與安慰劑相比，可以多下降1.91到2.11%醣化血色素，多下降6.3到8.8公斤體重。從SURPASS-1，SURPASS-2，SURPASS-3和SURPASS-5的研究結果，可看出來Tirzepatide作為糖尿病治療藥物，有不錯的降糖效果，已經明顯的減重好處。
這個研究SURPASS-2是評估Tirzepatide與同類對手的藥效差異，作為之後上市的藥效評估指標。而Tirzepatide的心血管安全報告SURPASS-CVOT要等到2024年才會完成和發表。
目前Tirzepatide只有發佈三期研究結果，一個藥物能不能幫助糖尿病病患，除了降糖效果外，還要看他後續的心血管研究報告，藥物使用上有無特殊的操作技巧，價格等等因素。同樣是注射型血糖藥物，一週一次的使用，病患的接受度會遠高過於一天一次的藥劑。
結論
Tirazepatide與同樣一週一次注射的Semaglutide相比，能下降更多的血糖與體重，而副作用並沒有高更多。
