雙重腸泌素Tirzepatide的控糖減重效果勝過Semaglutide

GLP1受體促效劑是這幾年熱門的新類別糖尿病藥物,在過去的研究發現對於糖尿病患者能有控糖,減重,護心(減少心血管風險),護腎(降低蛋白尿風險)等好處。在目前正在舉行的美國糖尿病學會2021年年會上,禮來公司發布了新型雙重腸泌素(Twincretin)作用的Tirzepatide在第二型糖尿病的第三期研究結果,與同樣一週一次注射的Semaglutide相比,Tirzepatide能下降更多的血糖與體重。而研究結果也同步線上發表在新英格蘭醫學期刊。

雙重腸泌素Tirzepatide的控糖減重效果勝過Semaglutide

研究設計

這項SURPASS-2研究結果是在歐美多國舉行的開放標示,隨機,主動控制的三期研究。挑選對象為18歲以上的第二型糖尿病患者,已接受過至少每日1500mg的Metformin治療,醣化血色素在7.0%到10.5%,身體質量指數至少25以上,且進入研究前三個月體重穩定,並且排除掉第一型糖尿病,腎功能不佳者(eGFR<45mL/min-1.73m^2),胰臟炎病史,非增生性糖尿病視網膜病變需要治療者,增生性糖尿病視網膜病變,糖尿病黃斑病變等狀況。

受試者以1:1:1:1比例分成四組,分別接受每週一次5mg,10mg,15mg的Tirzepatide,以及一週一次的Semaglutide,總共40週時間,並且後續有4週的安全追蹤時間。Tirzepatide以起始劑量每週0.25mg開始,每四週上調0.25mg直到達到目標。Semaglutide則以每週0.25mg開始,每四週增倍劑量直到達到1mg。

研究結果

總共有2526名患者進入研究,其中1879人進入隨機分派,1878人接受過至少一劑注射。所有受試者平均年齡56.6歲,女性佔53%,進入研究時平均醣化血色素為8.28%,63.5%醣化血色素小於8.5%,36.5%大於8.5%。進入研究時平均空腹血糖為172.9mg/dL,平均體重93.7kg,平均身體質量指數為34.2,平均eGFR為96.0mL/min-1.73m^2,96.6%的受試者eGFR>60mL/min-1.73m^2,75.3%受試者UACR<30。

在40週後,使用5mg,10mg,15mg的Tirzepatide,分別下降醣化血色素2.01%2.24%2.30%,而Semaglutide則下降1.86%。與Semaglutide相比,使用5mg,10mg,15mg的Tirzepatide的醣化血色素有統計上明顯差異,分別多下降0.15%0.39%0.45%。在醣化血色素小於7%部分,使用5mg,10mg,15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有82%86%86%79%達標;醣化血色素小於等於6.5%部分,使用5mg,10mg,15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有69%77%80%64%達標;醣化血色素小於5.7%部分,使用5mg,10mg,15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有27%40%46%19%達標。

在40週後,使用5mg,10mg,15mg的Tirzepatide,分別下降體重7.6公斤9.3公斤11.2公斤,而Semaglutide則下降5.7公斤。與Semaglutide相比,使用5mg,10mg,15mg的Tirzepatide的體重有統計上明顯差異,分別多下降1.9公斤,3.6公斤與5.5公斤。在體重減少5%以上者,使用5mg,10mg,15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有65%76%80%54%;體重減少10%以上者,使用5mg,10mg,15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有34%47%57%24%;體重減少15%以上者,使用5mg,10mg,15mg的Tirzepatide與1.0mg的Semaglutide分別有15%24%36%8%

在降糖與減重的效果,所有劑量的Tirzepatide都不輸於Semaglutide,甚至都勝過Semaglutide。

除了控糖減重外,在血脂部分,所有組別都可以下降三酸甘油脂,低密度膽固醇,非常低密度膽固醇,以及上升高密度膽固醇。但是使用Tirazepatide比Semaglutide能改善更多。

在安全性部分,所有組別的受試者都有6成以上會產生副作用,最常見為噁心以及腹瀉,各組別分別都是小於10%患者因為副作用而無法繼續使用。總共有13名受試者在實驗過程中死亡,但是都不認為與實驗藥劑有關。臨床上顯著低血糖(<54mg/dL)事件在5mg,10mg,15mg的Tirzepatide和1.0mg的Semaglutide中,有3名,1名,8名與2名發生。在5mg和15mg的Tirzepatide分別有一起嚴重低血糖事件。

討論

這個三期研究顯示使用一週一次的Tizepatide,相較於一週一次的Semaglutide,可以下降更多的血糖和體重,在副作用部分並沒有太大差異,也不會帶來更多的低血糖。

Semaglutide是目前在控糖和減重效果相較較佳的GLP1受體促效劑,在他的第三期研究中,相對於其他的GLP1受體促效劑,包括Liraglutide,Dulaglutide和Exenatide,都能下降較多的醣化血色素和體重。而新的腸泌素藥物,Tirzepatide,相對於Semaglutide,又可以下降更多的醣化血色素和體重。

在過去的藥物降糖效果,多半是在三到六個月下降平均1.5%左右醣化血色素,就可被視為效果較好的降糖藥。但是Tirzepatide在最低劑量就可下降平均2.01%醣化血色素,高劑量可下降2.30%,效果真的很驚人。過去的研究多在看降糖效果時,除了看醣化血色素平均能下降多少外,另一個會看的指標是多少人能達到醣化血色素<7.0%。在GLP1受體促效劑研究中,開始新增將醣化血色素<6.5%的比例。而能將醣化血色素控制到6.5%以下,可說是將血糖從糖尿病降到糖尿病前期的狀態。然而,Tirzepatide更近一步探討,能降到5.6%以下的比例。而Tirzepatide居然能有至少1/4的病患達到醣化血色素<5.7%以下,等於使用了這個藥物,有1/4以上的病患有機會達到正常人的血糖標準!

而降體重來說,最低劑量在半年就可下降7.6公斤體重,相較於進入實驗時的93.7公斤,相當於下降8.1%體重;高劑量可下降11.2公斤,下降11.95%體重。而Semaglutide在超過血糖的減重劑量,才能下降10%以上體重。而美國食藥署對於減重藥的其中一項要求,是在一年後減少5%以上體重。也就是說Tirzepatide在控制血糖的劑量,就能達到目前已知最好的降糖效果,已經符合減重藥的標準。如果照Liraglutide和Semaglutide的低劑量作為控糖,高劑量作為減重用途來推估,Tirzepatide如果使用高劑量來減重,可能有相當驚人的效果。

在這次的美國糖尿病學會年會,還有海報發表SURPASS-5和SURPASS-3的研究結果。SURPASS-5研究對象是第二型糖尿病使用Insulin glargine仍然無法達標者,加上Tirzepatide或是安慰劑,來比較40週成效。相較於安慰劑,Tirzepatide可以多下降1.30到1.65%醣化血色素,下降7.8到12.6公斤體重。SURPASS-3研究對象為第二型糖尿病使用Metformin治療無法達標後,加上Tirzepatide或是Insulin degludec的效果比較。相較於Inselin degludec,Tirzepatide可以多下降0.59到1.04%醣化血色素,下降9.8到15.2公斤體重。去年年底禮來公司放出SURPASS-1的新聞稿則指出針對第二型糖尿病沒有使用其他血糖藥的患者,單方Tirzepatide與安慰劑相比,可以多下降1.91到2.11%醣化血色素,多下降6.3到8.8公斤體重。從SURPASS-1,SURPASS-2,SURPASS-3和SURPASS-5的研究結果,可看出來Tirzepatide作為糖尿病治療藥物,有不錯的降糖效果,已經明顯的減重好處。

這個研究SURPASS-2是評估Tirzepatide與同類對手的藥效差異,作為之後上市的藥效評估指標。而Tirzepatide的心血管安全報告SURPASS-CVOT要等到2024年才會完成和發表。

目前Tirzepatide只有發佈三期研究結果,一個藥物能不能幫助糖尿病病患,除了降糖效果外,還要看他後續的心血管研究報告,藥物使用上有無特殊的操作技巧,價格等等因素。同樣是注射型血糖藥物,一週一次的使用,病患的接受度會遠高過於一天一次的藥劑。

結論

Tirazepatide與同樣一週一次注射的Semaglutide相比,能下降更多的血糖與體重,而副作用並沒有高更多。

參考資料

  1. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes

  2. ‘Stunning’ Twincretin Beats Semaglutide in Type 2 Diabetes