諾和諾德公司在過去幾年完成了一系列以STEP（Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity）命名，關於Semaglutide於非糖尿病的過重肥胖患者的減重研究。在1月初時我們介紹了STEP 3於肥胖協會的肥胖週發表的成果。而該公司在2月11日發行的頂級醫學期刊新英格蘭醫學期刊上，發表了經過同僚審核通過的STEP 1正式論文。這篇研究指出，針對過重肥胖沒有糖尿病的患者，使用一週一次最高量2.4mg的Semaglutide，在68週平均可以減少12.4%體重，86.4%實驗者減少5%體重，69.1%實驗者減少10%體重，50.5%實驗者減少15%，不到一成(7.0%）實驗者因為副作用而終止治療。

研究設計

STEP 1的研究對象是18歲以上，身體質量指數在30以上或是27以上但是伴隨一種以上與體重相關的共病症（高血壓，高血脂，睡眠呼吸中止，心血管疾病）且曾經自我報告做過飲食減重但是失敗的患者。有以下狀況者被排除在研究之外：醣化血色素大於6.5%以上（確診有糖尿病者），或是有慢性胰臟炎，最近180天有急性胰臟炎，或是接受過減重手術，或是參與研究前90天使用過減重藥物等。

實驗者以2:1的方式隨機分派到使用Semaglutide或是安慰劑組。而藥物的劑量以4週一次調整劑量，在16週達到2.4mg劑量後，持續使用52週，在第68週評估成效。同時這些實驗者每4週接受每日減少500大卡的飲食建議，以及每週150分鐘的活動。

研究結果

總共有1961名患者參與隨機分派，94.3%完成研究，91.2%在68週有體重評估，81.1%在這段時間持續接受治療。實驗者平均年齡46歲，7成是女性，參與者平均的身體質量指數為37.8到38.0，平均體重是105公斤，腰圍114公分。75%的實驗者有一種以上的共病症。

在主要預後部分，使用Semaglutide組在68週減少了14.9%體重（15.3公斤），安慰劑組減少了2.4%體重（2.6公斤），兩組差異12.4%（12.7公斤），有統計上顯著差異（p<0.001）。

在68週，Semaglutide和安慰劑組分別有86.4%和31.5%的參與者減少5%體重，Semaglutide和安慰劑組分別有69.1%和12.0%實驗者減少10%體重，Semaglutide和安慰劑組分別有50.5%和4.9%實驗者減少15%體重，Semaglutide和安慰劑組分別有32.0%和1.7%減少20%體重。使用Semaglutide和安慰劑，在減少5%，10%，15%上，有統計學上差異。

在減重的部分，從開始注射開始體重持續下降，直到60週（在2.4mg維持44週時）達到最低點。

Semaglutide最常見的副作用為噁心和腹瀉，分別有44.2%和31.5%。有74.2%的Semglutide者發生腸胃道副作用，安慰劑組則為47.9%。膽囊相關的問題，使用Semaglutide有2.6%，安慰劑組為1.2%。而急性胰臟炎部分，Semaglutide有3人發生，安慰劑組無人發生。

討論

這是Semaglutide第一次關於減重方面的正式論文，針對沒有糖尿病的過重肥胖患者，使用一週一次2.4mg的Semaglutide在68週，平均減少12.4%體重。

與之前分享過的STEP 3相比，兩者都是針對過重肥胖的非糖尿病患者使用每週一次2.4mg的Semaglutide。而STEP 1和STEP 3的差異在於STEP 1的研究對象搭配一般的生活習慣介入，包括每日減少500大卡熱量攝取，以及每週150分鐘的活動。而STEP 3的研究對象搭配積極的生活習慣調整，在研究前8週每日攝取1000到1200大卡熱量，之後每日攝取1200到1800大卡熱量，以及每週200分鐘的活動。STEP 1研究中，使用Semaglutide組相較於安慰劑，多減少12.4%體重，而STEP 3研究中，使用Semaglutide組相較於安慰劑組，多減少10.3%體重。從STEP 1和STEP 3研究可看出，使用Semaglutide在意圖減重的患者，不管有無積極生活習慣介入，藥物本身減少10%的體重。

GLP1受體促效劑中的Liraglutide，曾完成減重方面的研究，並且在美國，歐盟，韓國，台灣核准作為減重藥使用。以最早發表於2009年發表於Lancet，後來追蹤2年的研究來比較。這個研究比較了不同劑量的Liraglutide與Orlistat以及安慰劑，在過重肥胖但是沒有糖尿病的患者，在每日減少500大卡以及建議規律運動，研究設計類似於STEP 1的設計。這個研究結果先進行20週，再追蹤到2年，觀察Liraglutide 3.0在2年104週的減重效果。相關的資料整理如下。

可以看到兩種藥劑在減重效果有明顯差異，使用每週一次的Semglutide 2.4mg相較於每天一次3.0mg的Liraglutide，減少較多的體重，而減少5%，10%的人數比例也相對較多。另一個有趣的點，Liraglutide在持續使用到32週到40週左右的階段，體重就降到最低點，到102週這段時間，體重只有持平不變。而Semglutide在STEP 1中的體重最低點在開始使用後的60週（維持在2.4mg的46週）。這也就是說，使用Liraglutide大約半年就會看到最終的效果，而使用Semaglutide則大概要到一年才會看到最終的效果。

台灣目前食藥署核准的減重藥物，包括了Orlistat和Liraglutide，其中Orlistat以羅氏纖之名上市，而Liraglutide以善纖達（Saxenda)之名上市。而Orlistat在過去的減重效果，已知輸給Liraglutide。Liraglutide和Semaglutide目前並沒有針對體重的針鋒相對（head-to-head）研究，但是Liraglutide和Semaglutide在針對第二型糖尿病患者的研究SUSTAIN-10中，體重減少部分是Semaglutide勝過Litaglutide，而目前初步的資料顯示Semaglutide在過重肥胖者的是勝過Liraglutide。因此，Semaglutide的減重效果勝過目前台灣食藥署核准的減重藥物，逼近了胃繞道手術的減重效果。因為Semaglutide的STEP研究陸續完成，諾和諾德公司於去年（2020年）12月陸續向美國食藥署和歐盟藥品管理局申請Semaglutide的減重適應症。

Semaglutide目前有兩種劑型，一週一次的皮下注射（Ozempic），以及一天一次的口服劑型（Rybelsus）。目前台灣只有皮下注射劑型。皮下注射的技巧同一般胰島素的注射，在實際操作上，病患只要能夠克服注射的心理障礙，其實注射並沒有太大困難。注射的時間點並沒有限制，一整天中任何時段皆可注射；從傳統一天一次的Liraglutide（Victoza）轉換到一週一次的Ozempic時，病患會覺得注射次數明顯減少而增加藥物遵從度。口服劑型Rybelsus反而限制較多，需要在空腹時服用，而且服用後半小時內不能進食或是服用其他藥物，這對於藥物的遵從度會造成很大的困擾。

目前Semaglutide在台灣獲得糖尿病用藥的適應症，尚未核准作為減重藥使用，且使用在健保給付時，需要符合許多嚴格的規範才能用健保開立。如果作為非糖尿病的過重肥胖者使用，是屬於標籤外使用（Off label use），如果出現嚴重副作用時，無法取得藥害救濟的資格。

目前針對過重肥胖的減重方法，分成三大類：生活習慣減重（包含飲食運動），藥物減重，以及代謝手術。生活習慣減重的成功率較低，許多人無法長期維持生活習慣的改變而在一年到兩年後就復胖；藥物減重是目前熱門發展的方向，但是需要考慮藥物的副作用以及價格，療效等部分；代謝手術是效果最好，而且能夠持續最久的時間，但是也是最侵入性，花費最貴的減重方法。體重控制是新代科專訓練的一部分，針對門診中有體重控制問題的病患，我都會先建議做生活習慣的介入，如果已經歷經多次無法成功減重，再來考慮藥物治療。

結論

在過重肥胖沒有糖尿病的患者，使用每週一次2.4mg的Semaglutide在68週相較於安慰劑組可以減少12.4%體重。

參考文獻

1. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity

相關研究

1. Semaglutide是減重治療的新突破？
2. Liraglutide作為治療肥胖以及肥胖相關併發症的成效
3. 使用Liraglutide於青少年期的減重效果
4. 減重針劑搭配運動能維持不復胖